��_��Q��+��ږ�;[�ZMm2���?.A��9����G��6�?�'h�����9�Btn�q�ij�qq}Ӳk�R*�%�Ѷ�z��~���M��=�Z�;}n���i���!h<��j�'�N9���7��_[�����Y�a�2�$:g���z�wd�]�{�>�g;��u���/?��9Ť�ds���k� �v�6�eo��!��u'>l����s��ǯK��6;�N�1�Ys'�g��|����[����)B5#e��T�v��b�}}䖭��ݟ�3�"��;^�h~_Ls������z
�[����I���}��`����}k�?�>�V��x$�̈́������B:�:w��-2�=;K#�ڕͥ�=-Hq�G��s
��\?��Mye*t��9շ,mgk�K]v���%|څ=��O)-87���G�Wt{�r}��_�w��]z~1�һ�.9.��n���=0:�n�o�G߿�ʻ�.���Uߞ��c����������9F�ye{����5��k|�#���.=n����v�xq$�s������?��דU�?�䏷���[�kin��QYAEPEPEP3�j����F?Î��5����?U�u�k���c���i.i��~��G6/��������~D�Ù�gӧ��s׃�+�/�]��Z����<�8遌����^.��>3����z���u�u��Z�}�{�|�s���������nik��m~����u��nt����\W-G�7%O{٥�r˙[k\�-g����Z�D���aϩ�9�y�o;��#/&`>��;�8�g���^��ԷM��s�����q�1pI���t8'�1���`�T0�\L�:��*��p� o�nd����^����z�a����a�'��+�(�7�I}�.����vZ�|���B�dž4��ޱ��C�"�&$t>���O�OL�E�/���/c�����I��~���x�~{��?�b{ɾ,�f�7B�i� �L�#4�u�<�s���+��|����,5��?�5k�7�i�8PNp9�P9 c�}���湏>[IӅ/�d�s�ե%���D�W�����(��<]�����f0�L6^�8�sTSJ�ܼ���^���������>$����Y���5���Q&�� ��wu���@�S~�ۅ�2u�?�ϧ �����?�?4���J�U=啻�ɨxmy�(���Lほn{�k�k�_������;�q�����2x�Z�\��`��*�>
�����c���U(�{ܯ:�q��YA:��3�թ�*�B[ޝv�l�����~�E��k�=�q��� �~��Ӝq�l��g��?���zq�W�>�\�����ǟ���y<�OPq�z&���G^�^8���Q�>gM³q�
Z����ju-wmm�.��xԩ����:���k%g���t��ۻ�u�����R�?�n�rO[˙|���Xg���ҳ�����?�~�MoG$矡���ɯ?����O����I9m�m/~^T�����Dy.���������9��9�$�2���7���:d�y#�X�������S�!�
�+�MK���l��ީ�>Y�`�>�;��>��|d��j�k���/O�t˄��;�t�ױ��O��g㾟ᙿ}��bY����A?l��g�5���qGQ~�(������1�
\��Uԗ��kG}շӷb=�^����߲8
�:�k
���Z�[��m�;��'�=���_������O��q��}�ڮf���*����I��Gk�K�d���w���K/��9Z�-k��~_4�⏇���f��M��\~������?>+�o���f���i����k-�؆a�B9ǦG~�x����_���ǥx��G�x_R��{g��'=:�ԏl�ʕhѯ W�S�!)�p��-�ʛ������q���&����u�?-�b��u;�i�4{��%�� &��a��Ӝ�x;���nO��x�|��1� ��S���C�_�� �>��}O\��_=���h��-��.>I#�z�8�8>���I�k��\��v��F<�#kr����v*.=o���IӃ�*ӧ˯<_/=�z�t�m>��q�7����_�c�^;�C����<;aiϖx?���1�s��q铑^ìZ_Y7ٮm~Ɇ�@�A��O=�9�:է����\\�x�K1�Nͽ�o�y��t����^/ߴs����v���G��hy���pq���L�?23Ϛ�D��~�����|ע�S�����t� ��הkN�u�sֶ���+t�qZ��oN������}�]-�-u�V�^�O����瓏LzW��y�y�Fx�}9����X�r�~�u�r?����*��2�'�py�r�9���%��������u�N�M��Z;/-����]�OT�v��L���`��؊�}V�)3�}ry���C�=V�rG$�g���\v��W�j�'d��r9�pA����pkъ�H��f�륗�߭��s��־�u����U�s���A�Q��:�<��sߥy�����=3����WW��˓��>��u��:��w�t�����}8�[�nR浭m?�O?��iJI;u��~[����ܖ�݈�'���8�8�|w�.�|�:���?�|z���P���ߧCӾ3�=q��B��=�}F�mw'���_�{��U4��V�O���r���6>�S���u�P1��]q�~\�u��u�?I}�yYF��`eR�jf���Ÿ���ޓ�A�V���kK+٦�_�t������������:|c�?�����\��������+�����F�����r�Q����}������Jtt���q���4����q�=nO����zV�f������>��W�?���$}��ߙ��+��(�6
(��
(��
(��*]tO�+ε�:~ g���v�>���>����z��~L����������^�}������uG�x���w^H������[����N�}�Gmm������|�x���N8�_�/<�8�c��I��|��I�9��v���3�{s������(�����.!�g9���{���H�g�x��Y��nl����m����'�g=:t��P�t�j=o�W�j�����i�}1��#�$�+�C�SP��K���yǚ��q��O8=��w���[[�MV�O���g��u{�����?����r1�{0��#�u��ui=6zk������1��:�����(T������R����iʒ�ܛ�vJ�]��s�%����stq���s���=�7a�i\�F:�9�P@'>�χ�ߥ���j��ۛ�����]��=|gW�Zq��7d ������t�ڽ<4������5�G��'���fxY�P�O��W�%�R���:\��n�\��宫�߀x��dž���ɫhzf�py��8<��˷����ϊ������~�1ɥFl�ӏ&"�^:��ǧC��]kG�x8���#���#��2�h��CK���M���Is�Lb �3��@A�xʻ�l;�`!W/�i/�J���M>Og���Ƨ6�٣���-��AgU�K
�ʞ���8�ֺ�V�����C��R�>2|V���������E�����Y��y���$ �pA鴞W?c�./�V|c$^����<]�ːcO�~�?xz
�d����8�˼�4a�������c�y�ﴝOJ���d������g��sך���� ��������x㗀��L�l%�
GR�,Hy-.�J�!rK��9�~;^��Sj�hU�����s�/��R�+Q�MJn�NW��5f����T1�"���a��r�Y�9^����11J��i)�.��jWvq?���_n-<�����v����?�+�];�F�W����8P ��'�g8���`���ख�-�5����WJ���b���Q��|�6�&!g��̩�}j���<' �$����fW�ׇ�n�6r�<[�&`I ������{����
'9O�K��ԍy8[V��$���>ge�$���3 �ʳƅ:M�J�JV�F�8�U��V�����rMI/�|T�����p���ۃ����+�4��<}1צ��ׯ��5��-z��T�K��"���g��ǯ�x��t/�?+��9���>�?\g�^|*q��4[��w�������،:�T�F_�������E5m�����+k�$~ ���]����#������k�ؼn��8���'�=Q�PA�6-�j���N3��ߧn��Zo�G��g����Я�Z�����h�ޞ^�����������b��Z�}z�_��{ך��^��
l�&�X�R��es���J�G�V���ߢ<ʙ��5H˛m�[4����������G�Mq�>��)���渔f_��[����u�*��yNA�aۡ���H��$���\�z����ռ��"�̽�y�}sӧ�\����#mm��5:����xld��>^W��o~���y����5��ϕhO�]�>����l���;ˡ����y?�a�?���SG�����1�Y��ᇧ�N1���{{���v��E��{u����u�IEʥj��)C��mm-���ӳ���ƞ��:*O�禒��Q�~h]�i�����Q�����;�kZ����ZTj�u\���e����zK��Z���G����վ��M�>���������}j��K �;z�����vq��q��N���!_�s�ۯ�W����o�u��ݘ�x��Z�>Ϸ�
�����8~��3�h��o�?������s�A�Z^W�?��^���?ҴS���A^EM%�ۯ{�Ϡ�N��^���Β�3��~}�Ʊ�4�5<����}y�ߞ���uC%���9�<��mF��ͭ����}�,=7mտ����v��e��ɋ���zs�zzWϟg���u���]~�#Ӟs��~U���o�������������О�D���oǎk�\��^��-Z�Ѹrۚ>|�힜��J�/N4�)G�'�����m������]�C���I����a���W����Ko:���p8�3���;�� ���_�KZ��m�O@zg<H��zq�k~'���10$�����Kg���]\UI�0��'��K���Iˑ��h����k�g�Yӽzt�E�0�oe�k;���Qw�)w�y��&����������8c>��g������E����Ӥ�~��?��~��5�����[���`��ǿ��O�W����-}�N���������?R+إ��u~�%�1ToD{�Nҿ5��پ�|v"�y|&'�����5'k_ٴ��Z��웼v��Z���V�G����9�G~���$&�e~����?#펕�c���_������?��$�9�8�~��Ve��a���r"��|����p:ש
���c���g�K�T����z���v��UZ2�B���I{jU6�gh+'g�U���Y\�����~�6J��Qd�d���>�����?Sk_
����C�>T�g�=G9��y����p�)e���7�~0ra�q��O���W��i�;Ԡ��??z<��淪�����j+�[�uk��������8�� �O˭y�������������%��e����t�'}��~�5�O/DK8����I���'8��M{�?b�F���k��ӡ�����z��H�5����4q�)���isʅJT�ì�U��o��{;�o�,�-��x�z�����D�ݷ����ߋE�~U0���lu�g��s�w¯��>��Xh�Y���j���i���I��y�ɯ�_�̟<"��?����'��j'�R�OO��I�8��'�}N��!,���1��07c�8�9 ��pd(���|���y~��c�N\�A:�(m����mx��8I:y} ��گ]8���q��7V�5k���5��4xo���ԵƱ�Q���uǑ$��W藆�Fçi��''�'�ǁ����N@���.9n^�9�=��c�8�q��
���A�#�~l�`z�=}|L�9�R�T�2+�2�NP�8�\v6��V��uYo%ͮ�_Z�e�X�uYשz��M(�)%e�I'����;�ƀ�4W���^}3�� ���
�&𝟕o_�ן_�'��?���XZ��O僜z��J���������_��W�J�z�����kZ�Ҏ�����W�}�
2�b������j��o��kӶ��i��ǧ9����z�_o�����\����?ˊ���?��������.h���M^��G�e.ZQ��{t���oi���������*�c����U��>�ڧ�5���@��(QEQEQE���U:mՎ�͜�^zt����>$�����;�?�
u�3x�A`���ۙ�O����R:d��|�{�k�Y�Я�e�>W���Ԝ���uQ\����K[ϻ81뚔�ܿ���m�yߌ��f�>��=Ƕx��>a�c�Y�9�ğ�L�z�<�U����L��G�����j���s.={�N~��Xhr�+ߖ�k^�v߭��8�ߚ�����Ǧ���3���m�'پ�5�N<�x��<���g����?��[�s[j���>�Fq�z�'��W�:іf��9������~�W�^;�o?�$�Q����V��F�Q�;s���^堠����m^�k���~�����]a�7�p�j�����d�hT�z)Z����ݵ�g��xEd�=�������ӱ���Gc���:�ھ��i�f4|�_d���p1�2=W��:|cn� ��3v.tΰ��^3���Zִ� %�eO�c����=���;�Ob3����X�Jf[��v�ySWݾe��V����������I=0�4m�{nT�R�e��K5���H�=@�=�0I�:c��!�
_���Sm�1�-����f���}�~8��_�W¯گÆz�|7���H¿B�_�����H�8�g�2:��2+�(���]|7���j7�
��ƖW��:eݵ��Vh�����sm�۰�LĎ9�����_��Eb�,���~�߹����-c���q�|<���������H������_�潪�,���AԾ��p]ڏ-lm��Mi�{���g��'5�lFW^�\E:U��k{JO�蜠��Ki���¹�������|��Lt�
��6��N�W����<�mz����9ž1�H�<��w����o����g j�'��ׯ|a�������z��N�|I~0��pX�bN�wpO����0|:�`�^�R��mB������qbbJ]^ +�˜��I��揦Gu�/��z;�9�?�b�t+O�U��\e(B6�I(��M]��Ӧ��U�0x(S�`(F��q�T��{��l��.GȢ�.D��w)^V���u{�_6/������H����?_�ڼ��n�F�k�/�Wt>����^���v��(�%����������˙ƪ���ַ��]-e��u��S��'/i��!)Ɯy���N�\�����Oݏ.��|�+��=9��{�I��������c=z�ӎ�����g�ǜq���>����wS�h=�umU�����_S��G����P���ooL}3���i�Z���c�����w�g�oʩ�i��_�Ƿ�a���ML���}�V��c���"�Zw��%9ֵ�~[.K��םm��m�ޜt������{��K�?��>���ǧ�y��X�|�?�������IX��ܜzs�.���]8ͽZi�{Y���}����uiJ�^[�A��Pj��{}�.��]R�����c����<�=��������?�Q���?��Η�����洤�Y������b�������w�G/�3ߡo���w�t��y�f�k�)�L^ߡ�>�U;�Ľ9��{���U䏦�o���^+��K;�ku�o#ѯF>�ٵ�N��O����%�w��ͥއ�I#�Zm?[�>?�Ӄey���8�ױ����&�,�!���}G_N=zcӜ�P���浺�ε����Cq�>�=��x�Wɗ^��g��l_i��^�q��7{2@�C��H ��U�)T���Wۚ>IG���y��$��䝹�����iz�Ϭmkkuo������,`~��ⷭ��?�<���W��%ӵ�x��&�N����ݫ�������������R>֗���Z�w�z�j�����k��{_�������/���͎���>�t��*�rG�^O��~�1�J���}����z*�e��m��w3o-�q�����漗Ė�������5����������s���?
��ڼ��o~^�^���ӍHϛ�ϵ�����[�ױBxN�{dt�$�k�ny��u�z��s����k�[��/mg�Ï������~l|CѤ��|�2�{�9���Mo*j�%Ӆ�W/*km����s�1���*ҩw��W�4��|��ev|��g�{��76�z�������y~�m?�C��g�x=x����
��b�瑀0} ��_Q�x+�|GS��Ͽ���^�x��W���W��V�?4�NP��[\���>kۥ���� ܘ)�$��=�1Ƿ\�X:���1e"9�y}8��9�t��6���<�G}�|V6�����X緮;�N��դ�O#ȅi��WI?;�k�����F|Z����T�N��7>���=�L�%��~��)������zu�����z���+��cq�}(�+�*֏=�u����b�U�����j־�u��I��-n��K�t�c����#�b���ܼ�j3�~��#�u�^��Z�=�_��7�ɿ�uݑ���o�^�>$�Td������))�m�MC���i;[M�p�J�6�O^�{����0������6��A�~G
�|�8_��ϕ��[��t�dM����>�y���RX7q���s���]q�J��&,w��������E7�m[�����u��}=��JA��D����ۥ����SG���y蟸�O���{`���؞r�����2?�U�H�N�??��{{�z�<[���e��nnL'�kr��:�]��˺���e:�O�U����/��Ou[�{��[Z),X�Ξs�2A�=��'�=6ۍ.�<8��VF}���=�\�>�$q���?A�}8�p����q��\�#�3�T\*����П���VJ6����/\�"����|ݻ�]6�+�f��{�sӿ�${�郌�YgB�ԑ����Fq�ˀ|�m����j�|���1�A�Q����EZ�������}-����
s�i(7m��4ݭm���z�z~�������4�4��q��ā�ǯLq�{s�~��7�<�d�H��N�5�o��ɩkZ|b[�|����I���-!I+�sQ���SѿEd�ַ��k��%�*�U�B�����������~i?a�,����8'�3ן\�������?N�zc���+�~��G\��~?���`
��.?��˯�Wk9P�����~~����o[�?D�����jVo�ot��m��mN��?����끚ރ�R��JǷ�Zߏ���;�?Ҿb�O��~�������O���i���U���T��{!EPEPEPEP��D��.���יa����`��<�G\b�<��n���k/�M[I��!�89��&�+�jP�&�O��N1��c���j�ir�t��ϧӯO��w�|#��#Ӿ}2o����]�ό�:u�8� ��A���A�^�o�h��n����zv=3�����@�����S�9(�����OWmU�ʓ�5��m+���gZ1|�Y�ߑ�V��������н�0�8��N��ֹ� ���kk��F1���Ƿ�8�X���Hy�<����288���ˮ-Î�G��:~~�e�}/s�l|�W�^�H��קkX�m�
61������NNs�q�y��qǠ��m͖��]R��O:�Z��9ǡ' d}��A��t�����==����'���P����[[����s�}FF~c��V�X��v��]�\�X�[�R�ЭR0��O�ߕɩZ������i��VV6�h��lju��{���
����{�99��Ԏ8~�]Íw��G�u��_^�G��A�?�Mo�t���M�Χȷ�(���w\������8�9-�ι���д�t�3�� �;�qY�(r7�5~fۿ-�itv�]��)���!:ժ}f�7
u���N�*���4��˒��qU\���ڳ�J����H�Q�Gn=9�G`G9�!���G�~���ۭxG��I��RXC��,؍V�ť �q߾�1�돡����?�t�N���Z�w}U�������X�5L=K�P�&��R��Ju9yy�&��+j�i��j��<��q�?���}M|��
%ŭ�_�#�8#�~b@�H���Xy�g��==�;�`זx�ð��|���s�N�u�}3qO���^�;��eJT��n3��(�}����,�?!����<`�����e����8�$���&��k:]՝�����&�y?�q�o�q��Fx��泿�F��=̹���6�@?�����|-���_�=����ڡӿq�$C&�C�|���NGpsʱ���^�D��;�^;7t�N�U�,�M�Ž���_��jbq�\�2�
�P^�0m_�I�K^�����پg����<)w�=WBе�D`ū�>��
KM���>I���<�c�r8�4����w�7����|��1Ѯ���[�iQiZ���M�jI��sZ��J��cC�}��e����������5�틸��&������������<��c����+��x��e�'��]J�O�2����7��LJ~��7���Z�Z����
r6�gO��= ����ah�0ܸ8bq�W��\��N�ۡZ���7#����C1���T��-,|��t)«Te��I]b�&�=�g)Z)����.�n�ǩye�Ǒ���q��A���w����u��xc��W^'����}��*��ϥ�����>L>����^�53{�^�e��$�)�#�����E���F��]�.��s���h �����/$WV*Ia��R©K_�� ��t�7�]?i�˪�I'�\���c�^�)�8�>
�5�&�f�W�qkg��^�)�mt�R|�+��FOnB�Á��8����zr�����y�J���'��^�K<5�mn�5m;�W �����F
}���⟇�Z0�%/�^jo��{�6d��d��K�O�ߴ����O��lK���h�-���G�^}8������?S�*k|������V�Vw��)۷2Zy����Y������?L{zw�����9��_���p�<���=#����?���4{=R�{�;k����� >�����$C��������u� �c�߱�B���-'V����wC�X�{��3끎9��#����?��O|0�Y�ڟ�2���3�_��$�+Og{�����f��ߝߢL珴��{�c{�z_X[���?����z�rǘ������?�JҎ�������
���O���,��߱��X����9�ן~���S���6�#�nt�F?sqi�OϷ��Y�Ն�潭�Z�y>���v����)�^3�wegu}��M7�������?C���+������k�����������}~�5ƹ��7��>�������5l��oō�f��Ƿ_Ld�����w�֛�ǩEk?�t۟��C��_�nx�|��.�M������q�~���z��\5
�����������[}�?7�be-�������w���g]��+�m�ߑ����=}�Ol�5��Y:�pO���������2uk�G�_����x9=�\�{�s\�w�����o������=�mn[You�me��
��Fn�^�! �k-Z����Z�s�wǦ�8��X��)����q�`����3�^;���J�������+쥥ڏ�����5�_���_G��Hۗ]]욶�Y~:���sd2���s���5�4;��?>}x�ӽs��<��݇����ZVIYl�����o��Ý�{
�~F:s���Wm�!̝�����{�N=�"�O����{ո���g��{���6�[[{���ߟn�R�-���ןo�p=x���x~�\M�pq�'N2x���+���&c>��Ӂ����u�>�>|y�����g��q�Wg�9;|6�G{���t�3�˰�ME��/�_��s����Kf1s�u��� �a��8���=�־L�?�5k�>2��r3��3���=k�������sz��\~?�#���]%��Er��bOO����]%����>�_ҼiG�����`�mv�������T�y���<��5r��QEQEQEQE�}�rx<����=����Ic���>��>��v���ro���;���#���z{{�Ӎ�Ǚ�{m��ߩɊ�����O8������x�K�4�@�#�<�f zS�O�=3�=g�7]��>(�xg�Bs���&��8�9���g���O9��� xh�3G9�\^��}k�c�����➃����&��g� ���#'�<O^*�9FQ�O�{Y��ݽ[]���j�GR�ez5`��vo�)'���mt���?��?_��-��.�6���b���>��W�iW�R��$σ��ۥ?_������Ǘ>+C4^��_Q�t�����`3��#����k������so����?m�������
Ns���9�FA_O����&�
�Jz��u�h��˕���G�|S���V�Jj�iΥXM$�R��w{uw]����6��H��#��9��8�s�y<���?�����֞`8���[��¶���v���iVq���O_O#�ピ���ׯOMv�{;xF��
B�qee��E���l����9��\��[/���[�h�վ��E�ږuLu=:���w��1澶�����oZ�xӫFT�ԣ:n�Zs�o{r����8��^�73���5;�-��+�`���7��43��3Q=���A�}N1�^�u�{�?I�u�6��`}�k 2Fx����s�Cֳ|?��\�^�h��R�^�j��іrn?r#�Ʀ���߈���1/�m�L�:��?j�K8��X9�:c��t�}�{�Jh�'�滥���#���;}F�I����(/g�|�4���0y����JX*��jN1�8զ�SrVrNP��Oݺ��8�����q�y�:���s�zP�C
?aWR�_-z���JUU����E�xԏ/�g�|{��ៅ.|i���_���\k�%մ�?MW:�N����w���M߆��1�>|"MۗJ���3����jS����Hw�ꇇ�-��V��v�v��ǜ���Ԝ�}:�,3��cn�j���Ǝ6�c���~�2��;]YZ���V7��0���*����RP����jJ����?����ށ��c��ZE�ivڎ�7���7'��랣�=I�^{�_�n�1�N�J����¾-�����-Dž���a�Rz�W�f�5����0}��x��0x��U(*��齭{��K����0Җ�6�wt��]ֶk]�k�s״{�G7o����~0�����K�?{�������{f�o�L?s����Lt=+��d�'%��n�������M��۞�{ە%��w"����_���~�Gq��~:z��Ry�߯�Z�N�i����7�����O����������������~��V��?Ͽ=
�^[�����{��uC$C��������1�u������j]�����U�7�������m��[��؋�����N�K���ʿ�������O�c�s�:c5��������7�C��m��=��kn�^_}�ekkkU�|*����b���e���}ٵ�?�}}3���r(���{�>v?�èmϩ��뜟ξ���?L�����ӊ˒�O��������ҭ>YA��潵Ok.˩�V|������/ş���w�_iv����:<�9*/G��WV��_]�W�?��U`��g$�������Ik����=0��ˡ��<܈!���RA�9㿠�O;{�z;��������
<�Q��n���[�j��g&�������8��Q�;�?�����kץ�'�#
����N�ErZ�[��ǜp@㯯A�=��+Uv�m�}���*���NN��6�wkm�]O?��A��G_ÏZ毡���~8���������x<� �?�Npy�����#�̘�\��_�8�'��]��W�o����Qs8;��ӽ��o��Gs��/�k*U���y�r۱���d�r�c߸��?�khǚ���a>�?ЧW#;�y�6y��p?��֩��?����#�9ę?��t瞑Z��%o����i�z\�y��{y�����0GL����9�H�oq��+�Ɓ&�wkP �zw�c��$����՛�IA���I�{g�p=�����9�4�[[���܈:{��L�x��M�j6������v^�5���Y���q�|���z�o�
M?�U��'����h�>��I�o��F9���t��=8�9=J��@�8���z}:L���>�Ǔ�<������z������v�uN�o����>�����|յ�>��W ���.鿹���EP0��(��(��(�B�?7�������0�);����k�oW�u?j�؋��,/���Η��c?�6�g�%���ν�8�8�g����?�_�ϊ_��t��������d���rx7�D��w=���Z���O7�C��P9�'��Gů����/��{�2壆��:|����#;�z�ڽ��Bج;N�٥n^^]����o[4����%YөNx\Ku(���OOy7�mmUږ�is��`]B�3E170��9��L`c�W�Zi��/���������0�_�ZZ�r5���Y��ui����Ns�w�
k�W�4km{A��~�~M��� ��>�[CJQM%$�Ok[E�����G[
9J����3��+�I&�wVJZ$�7���W������ҧ�d^_|u���9��;�������54������y���P�ߛK��o��2�e8���mwm�]�[����̾8�����x��O&�N���u���9��220I `�8�A��OF���c�����?��c�$~\��~��o�o�����4���~���9�OόU½Mu����P�����*���Ϟ�<<=��?��o�n��x��c@��&��H'�4�-5�8�)?�\�8��ڽ�m�=Ͽ^FFs�:�t>E��Xjv���P��LM����G�v9=:�U<\���/�p��d�7�k����u�M��O�E�N�n���E�O�&���m���:�J��swq��� jڀ���;��Σ���s�^{�'�^�q���������'c�i�4��i���յ?x��Y���}��w�7����zn�R>��ӨhSx��G����dҭ��|�^g�'���K���<��g�H`���Z爼_�������_�0]j����Zu��#����to��@#ֽW�+���u!JkƮi_���1vIB�->U�߿d����a]4�o�5̯���7}S�u{z}���1��'>�c����h�\����?^�'��S��z�c�B��<�ɯl�5H��O�o��]�c�ׯR��Q��^�ߖ�n����������W|��o�9�[�����n}�G�ֵ�����=^�^k���3���q�Ӌ��N?�~���_1S���=:8���r�_k������������O��%�}s�c��_��U��"��?��l�q�ק����{Q�$�ӿ[꿯�7��(��Z��ߪ��/#�������8��rs�r��_L�`��u��t��^�$�A������VM�?�|�=���zx��s^���~��[ў~"�7;n��o�}4�^�¿����������=ͨir����4��x.��L�V��������������~�_?d?�g���]�W$��y��?h��Μ��gLӼ-�.��1.ӆ�f��h�)�1�ZG�pA�x8�Olw�����E���o�Z��oi��N��M>��֓����j�K�`9�A��R�ЕJR�E�h�I����6��u���i�N����ѵ�(vz�g���ϥ��G~l�(�}2=9$~�J�{Mb;��>��=z��濟�������ßx��,��z����6���R����$E�l'��9�F������$����~�|>���x��i,/<�!������9<���F*)J��m(՝��o�ŧf�ewwm��f���8��ɫm8�A�qodӺ���;4��9�2�?��u�ix.� �̓�}zc��ϵ[�}��5�b0��n[�W��}-��{�w���Zq�\�}�^_"ٓ���~���?�z�;�O�����+����.z��=��y������.z�_²�y���u�uc���o����ٽ������u�Sy�ߧ�^���������={T2�G��>G���sDis_�����֢�--k+�����ˣ�ٹ-�p���}��g��OP�Dqs���~��}0��ok�^}3�@@�{q�#�|C�s����7�]W�P�y >u����3��v=����`(r�؊��mg��U�ѽ����ͯ�Ԕ�a˛uy�k&�����}����m�������G�y8�w�&�3��:s����'���"�B��.����(��e�uֈ�8�Y�g�<�I�3Y����P��D��w���Iu0:pNu�g>�s�{P��P�j�yooc���|^�T�w���mm�77��I.Z^��W�������(Z������� g$�Ì��y��~#�K��t�R}���y�z��1����No���?��'�F��[NF:�y���r*h���m���[�>eΓ�+�y��+d:����9��Pr�:������T�^[i�JM�-.��UƪrxyMmhJ2i;o��/C���>��x�O�����;�*X�-��H��2A5���"}K�'�WL�%xj���Y�,�����H�:���'Q�o_���~j���<�gJ�(A���4�1��x8�g�]����➑�[x��^/�/"�����8u#��D7*m�rA8=�z���%�H:�ng��،ad�T�1���*��(O��O��U�Z���Oç[�T���*�Rr�hJ��>I[�����J�v�zw��ucs��%�|����{�v�������3��{�z�_�W�)�k}��
�]��§��o�4X�f�?�;#�A�aﶽ���/���(u��[q����2�/O&x.3��gϹ�\��d0Y�t��ܽ�i%8I&�r����2�7���e_X���mH֣.[��T�Ҋ��'�(ߛ�[h��_�n4�B?�0�� �8�2q���=}0;�+N���<��'����B 5�ߠ�j�n��ϡ<�c�w'�z^�|g�[.k�8�z�s�^�q��W�`�p�a�U���0����O���\��T�}ż�\Tm�Դ<���ӥ��}/k�)ig����6q�I >����ǰ���; ����x�ߡ����>��]�I�5v%�B8==� {t�ۃ�8��}.s)�}�y䌞3��:q�����
���j�1�Oe��cp�����������k��N�[�j���<9ok^��ۭ�J�6�q�����$g��_]�`��~�=;�O��.��i0�>�:gh�}q�q����[4'˔g��ǿ�zc���y�ɪQq��h����>�����h��xUk)�J1n���KT��~^����_7��#�c�;s��V�����s��ןn��Ȯ/P�:g�f����G9t�sg[����d�x?�y=8�uiR�.U����Ok���NE9Jϕ����W�Ew�i��zRߠ8O��߮3�89�1]v�mqv�g��#��9�}��8�|�F}�O`?x��x���q�p2y�]#Q��X�x<����x�F�Mczѕ[(��7�{;��w���rK�T�#v����_M,����}��G��n��nG�?#�c�bGn�v��A�`��3��w�8�=;���<1����������ҽgJ�6��6)q�'dqӯ`p�IE�q�[��pz�լ��m�ג�wSN�"o��~]�������{��?C|#� RN�=}~��'�Dž��<&Q�������͏x�8V!,����?^\�ߟ�4?��É�v���C�x�I�q�e��qX�R�8sB4���Z�u�����t>�-�F0��t���U�I?ױ���'���C�z�V�z�}v�p���w��J��q�H3��9��Wr}���4�������^{s�8<`翛���N.R���Gu{���~:>����_{k+��-Zj�/�ݱ�m����9����v}Ǜ�}s���^�k�ɜ��@��u���W�h��Dc����ϡ�<�v�3�<�FJztO���t����<�,G¹_��ﻶ�+��w=^�A�`����W�ִ���XzE�r���f�8����ջ^4�������)m���Z���(���P��(��(��(��7�����?y���������u�\��~��ִ�������V��9��#�9��?��^�'�����_������j���,o��?X��:v�WPN�o��z~d�^�������u�{�V�O��R�����Im�&��7�K�*I��G��8�����Z���&O����Z\_�4R�:o����wO���־����~������a^i����O�z�|~'Jr�˵��{����{�!��A9~������]�]u���:E�Ο�����U��gs��n?f9��$t���5�E�������:f����Ʒ��>�엗f��Ө9�t���SG�_�c��ی�������>�������o���p��Zf��i���כ��
P�G� �#���q���cR^֜��(���J����w�X��!:j�E�ݦ�}c���ۥ}N�H�O� ���o:!�:ߧ�my'��m����_0�_�-�ξ��l�����u+-�Zޢm���&8?�'��3�ZpI:Î�ǃ�z/ĭR�
�����_hi�i0Z^}���C��L��8� ��Z�T�B=+k�GߧZ��3�ZpZ���5�_"�Q����}#o�d�5��.�-�E�����<}�����?�p��_��#�n?^�cO��\�u�oL����nNpx'�ð��� s�8?��<����sՍX��Ft�{s+sm{k��F���#+�z�i{oo//���3�$�����
k|�����`����nm#����N1��zgב����9���i���������m�Q�c�c�{�i��t���� ���?0��/��/�c�m��� "���������'F����''Ё#]��PA�Wni��&�xJ��F�(������f��]��B߹�d��T��ʹ�*ӧJ��8Fj��U8�N�l�5�ç2���D���x��y�~g�{����[��4�Q����������{W�z�$�2���Ӓz����4��"c<���>���E|�h�������_CYc�+(rF��E���J��v���}��BH��]�ߡ��}��س�..��e�������zy�q���\���WI��۞�����^'��[;w�����m���r�qM���?��_w���J��u?hS�������r�~l�C�}����k���'������F<���"�"�/,��lﵒ���u�D�W�93G�����3�ǎx�3���I9�x8�8�u�mq$����!�����>�����@;�Or8��A���]�f�$�k_���O����}$��v��+�t~��S<#�|5o�?�O��d���ߏ4}S��V���������?�dr��<��`�_˒p+��>/
|a�\�^ �ƽ�h�$����xԂr�ܚŶz�.y}9_�R����=��F�JwvzS�*�+k�m}����ޙ��mỰ�����'���1�q���y��O�������7�_���i��?��x����d�ymg���Z�����ԋ�ַ�v�����m�hS����)/d��s��3��㊇�w��s�c�=�P���~���4F<���2�Zr���k���_K|�����{�^/j2闆��D���E�/2 �8����~|�?�$����&z}�g�P��6rI��^��~6�%�����a�o����8?C���H��ɿ�w�Zơ�k�8�I�'́�ėS���=Fs�@x���Z���V��<��ʪ\�����T����.�ai/v^�jǕB�Q���O�J1����m]�eկ��G��e5�~���I�x���=;w��^5�i���Y��wǂzs���=3�_������W:��.vM�ͧ���Sמ:�#�3_x�@�����ݭ���:����<7��\\�xKZu��9ەK��]E8��rg��
�:��V<�[r�F��[�����]F_�P1���s�x��3^[�ޗW���}:�G=J�O\G+���Tq��r3����@0A�SVfE,���L�q��c���K�M�u~�?��MT�,\\T����}�v���m�{W�W����#<~�^+ǵ�:ij^Y�����/s�|�_:����q�N���p�:���_Z�^�Tfm���b�/Nx�����s���ߗM������K��w��C5���&ݷm$���OG������W�[^3��4������3��&W-�����
�0j��5�5����?�
'S?�>+�N�mopO� �Gܟ�#ּ�YX�#m�8���ӦFz�`���g���"\${����Ƿn+G�f�O�@md8����3_Y�|s�����W6X��i:����1��zg��6�a��`IP�Q������1���|7���a-4�x��$��6���1���<�ڥft�e�t\���\MHR��S�UUo��K�]�Q����j�[W!�xR�ת�r�������R�WոNKO�U>2N�{G��n���,�8���L�ŋ�gveM=�b��
�� V�>���7��x� o�A4���k�7�~��]��l���ۡ���Z�~M��r}��5V��A]k��?��Y6�wn����b�����٪�.���k�[;nc'�x����)�i������>�S��5��A��m���+�t���q����=��۶����Iw/p3���C]U���.vxsO|�hg��鞝�S���3�._����/[���%���O#��;E�U�+Vfӄ�f��ŵ{�i��=-�P~ؾ0��A�����L|t�5���n�WSe�|x�L_��;Y2``�#Ð���n��c���:�������CE?X�=\n���Z��~�������DOoF��8��3YO/��j�����m^�]v��[�8���p�=�kԣO]/��>N��k{��m?��l���2�t���R�"��]��㌁���Y�)ij\|���IЬz��Lvl�$u�{�����0�|�mDZҡ#w�8���GL��?�/����?��Y?�Z9���X�|p3�y㥄�q5�\ER����[�����"Zr��ݶ�ox�0�O�����Nv{�T��VI,J��e���~)��ֿe��p��=ޙar�9�'�Ǩ�N�}1��+o��Y���>�]���<�7Ra�0�{����N��9��`��-!�=�R2z��ϯxk�~�N�B��\c�!70v8>�{�� ����ڔ���a��4��Rk����!�'��_��x�����K����ܡ-���V���m�-�kc����W�&�\h�*�� ū�:�y�x76Dq�@8�3�
��}�C�%�c�}?R�>�7�GNz�|��p0}�ð�c���p@��g�Oz����|���uOr1�B���|�6�X�ԩNwۑ��
m�k��}����،T��"���j�j5}��'?;ۖ��-�/���'\���G������c8���0}��@�?�_���Y�m��"�FG�=8��s�5��O���>���7����(���p��(��(��(��7������+�ִʹϟ����W;q$�gr��o�i>Yson��#
��ޝS�R�LB?69��o�������?�@�O��\\��������+���2������~5��_[X�|S勎�k��F������=��x��#���3�t�[��5�$�0={�����]^�����|�j��n��]�kY��{���0o-���烏��q^q�;?(Cu��q�-��+�Oǧ����$���~�5�����+��ӟJ��F�i�h�{i�ϿCĭ/zn�*��������O�g��τ�s�
F�E�n��a�iڀ��ѵ+l�vW�?4��I-�5��e�G�D���}�
��������4��~Һ5���x�C�N�4g��Ε�6�a�f(����'�_��^����o,R͈L�V��}>ɜ��v�9���-�4��ևkt��f��j��n��Zt��/^���?d�������ڜ9��JO��T�UT�mw+%ի��u��j
�*B�i����yB_fZ[f�ڌ����sƚ]���j��zL�>��'�5�7\ҵ��F�s��[a�
�F������c�C�����Lzduϩ=W5���L�/�>&x7��,�][�ol�mn�X1��$��#��b�
��@H�#�q�=���zf�C���!��~I�8�:gwLuA^����iЏ�*r�Ku+���k��w���1�q��w��%�Mod�_{�?��ٻ����bO���f���^��KRզ��=��S\M��^�6O�$��+���#e�?��.�o�>���������w�<;�ك� ��A���:m�A���9��E|���4��'��ܢ���g�:����)�TX�D���O���s_������_x�e�:�;o�t����{�1�Zps$��9��I�yp�x*�0� `qN���U4�営�䒷����pW����e�x�-�:�9��jо*�յ+E\�I�X���Q|&��y�4��6�q{}����??d��n���1��_a�k\D�'ױ�P;q�p:��!qm�-��X���6�p5O ����P�/�L㛭*��Z��1�_[����0��F�M��������Ś�ƜE��\��U��6�|�~��w�w�cϧ�{u�#?��+��̖���/��z~���(� }��� ��>�>��N?�$g �qێ�t�O�^4�T���o����Z�(�~M�i^�.����\��>�kr"������z��y5�ȿu�����G�=�q�}}y����q�W-�[����1�~zg�?.G=k�TjF�������S�iV�s��im:�o���__���(D��÷=;t�q��ڱ0�7�R��s�z�XW��Y��89<���;��5��,�q���<��$���q�=01Ӧ��,��Z�?���z�<\\T�J7���ٻ%�믥�}8��~)�I�lj�{�>Ϧ�k]�M�~���S�zu��$��J��si���~3�a��l��W���O�&��p���(/��o���U�W�Ŭ�<�Э��M�����[K%{�]��q�EP���8>~ο>�1:����O�"@&O��Fֵ� �ϗ�j2&F~�<���R�|b��l6�g����Q۬�9{������*3�euc/���ˣZP�G7�gZ�����[yI�dg �����k۾|Rk���JM�G�&�����t$�\W¶~6�w�}�d��#��Ϯ28�O��E�O��8'�O�מ�k��ӾG�z_R�!��N�jUW��9?�J��z��+]o�#
�:2���'?�f����W��os���4�]O@�����loKE0��Ö�D����T��d���g��<��8o4�B�ܷ��˰l|Ea��a�\1�s��??۟i��ǐOln�ǯ<1�������k�7j��5��-��'�40�^����vcnG/ qԚ�x�%:�N
k��iBSv��Ӌ���d�%����WW�p���]��T��t������|9�̯��Ga��Ϸ8$ry�U�<_����fHz�Lb��������8�~���{h�;���\�����?�� �9Ƴd��5&�c�����h�����μ����c#�1�I�R�[^}(�p�S���$��>{u�m뺷b�J���i�|@�M�zD�
�u�XD|q�����ۧ����|M����/�4�5c��,f�W�U��ټ�s�}������D~�Y�)ԛ��.�f�x��6�U�}�喝C=zq���]'F�4��������80ۑ�������ں0�/�Ui�\+ҧ̥�jե�E��ӥ*��;�Jr�ӕ��qb��N�t%6����K�;E|U]�m�,"�I�������E�g�h�"v���4��Ћ���u�9��}:E]��E��1��3/a���X�z�5����Upv8�~��������`�#o�|�$��:��>��� F4���jxzp�[��ܛW��iݭ����jթ:��9T���&�ީ�Kw��ag���ܞy����������c=���<����>�!�ɓ
u��=�}� "��a��}ߐw�������dޖZ[������E��(>���[�O��-���S�'۶=�����t��s��\��Z�H'bB/�H=Oק�׃�yǾk�����o���?�z��L�.�JI[��v����c�T�����ޚ�m��ŘrqߧN��X�������d��y����{s�ɬo��;sלc��>��O#=�+�49�b=3�q�N9�s�+�x�u�o�kun�~��k�G[ʒQի�{_�ݵۦ�����> ��H��L�W�x"�˞+vNON��ϧ�^��1���n.!�#pC�9Ϡ�L��=��4K@�|��G\�èǶ3�Mq�.~g+sY%��Z߾�����G��ʡ>jj �*�[_ek=wvO��ߴ��rN?�#=���:L��~���8<��A�q��|���G7��z����d��澌X�����' ��L����^v'99+��}��zZ���k��>S�ǖ�km���k������O~z��ӧ�w`{t��S�wA�����N8?Z����T��$s���GO���_O�~�ʎ/���?��z��eIT���Y>�Qm����ܸ{
iE���v���W�S�<9������V��j=�^����
���o����-��(�PQEQEQE�w�����O���~���M�Ϩ�v�?�͜�N~��%�.]�����s������o.#�������_?� ~5���}�ib���Zo�DP��S�����]���=�����)�������wrI�?����`����������_��|�-�<��V�� %�՜76�y�Mm�������l��B�9������
�������~q���>�k����w����p�Ɨu�98�������>���}���e:u�E�����ǁ��B��o�7ߗ���V�ݴ���/�O> ��R���(�ջ�)�?�4_*��T�N?Uu;�3���;}q�rG=+���� ��O�G����z��1E�
���S�q������˯v8ԧOG95&�ʹd�OI6һQ��՚L�s�w�5�h/�xOU��5��5��kǾ���������F|K�pH8`�O�_��~����J&����{�~�x�y��φg�<�K@����������i�Z��Z����N���Q��+s��Kvt�6^Am{=�ƥ�i��?6����7yzzb��Q�`d��p��a(�J��/���5��z+]tێ��X�4o's-�i����k�������y=?����z�UI53�[y�����
x���c�x���UѮ�Ս�"����#�9ϸ��6��2u��?Odž������n�4kB��u}�����Y-t�W��_Tt_h�_Ω����}��x�X�ҳ��O����<��{}kb�O�,x���z���㴖�ݵ�o���zT�Ҕ�!yN_
z^־��Om�8K�X�!^��~�A<}?�
�dr0r:q�B8�$s�rA��l�Y��n9��v���~��}�����{28����c'��k���o��\���+&�2�������O'�?*�%|=��9~�<�?�����a>x�^�l�s�Z|�Lp�?R�/e��G�a�����~�� S���>8�������|0�����;�o
Y\���Z���Yh4��$�o1B�1�`ץ���:�t\�(�MϚܭ��mŦ��\�Z��YK�˖� FQk��(�W���n
%�n����A��?��\zt���k&��L=�����L��9��O���_������7�
����[4�����Id9�ӵ���[1�ϣh�/čY�Ϭ�'���I4��k'����`��!�o�����}�i���[R�5�yԢ�k'g쵷�ߓ�T���gR���k7R��~[���Y7��ٟ�R�!�7g�v�篯��#�W��'��>��k�����i:t������vV���&�i�%����<;�����T����]>��T�`�,Z>���vҎ������9�^��Cx������Nh%�>)x�����5������Q��46?=�Ն�m���8l�I���\��OꐅZ��Rw�l�nMZ7wO[���ۇ�0�{�rp\�2i��ӊ�Ou�r����=�F��q�_���
x�D������x����խ�X���e�v�$��RVM;Hؒ'z[��`��q�Tww���u��p8�3���x�0 ���4��Tq�ߗ/-YK�z=y�W�ٲ����m|��*�mR��J��\���n�^��t����������ÿ�U�<�c���8�Ϛ������Hd�R ���OװO���[��17�G=Go���2@��r[�������z�+�h�63����Q��1�%94���_徊��5�c���\�VR�oE�z�����?>麽�͵�u���c'�s����O������W����Չ��T�˜a��Ӱ=����/�c������zg�^A��G �
|�⯄����l`�ݑ�����ܒI8�O�<\��~��PZ�is���ޏ���<���U�A�p��iY�;�����M��V�|(���)�h�)�-�k������pG|�^s�������`��%�F�뎷C)��c�}O�_з�O�CH���wao
�� F ����u��� ���mմɞ3����<}9�ק>����.��u:��F[ޝJ��;,�:|�7�9���Պ�0لd�C
�m]J�_����_Mw??tmO���^kW;���Y�/��Cל�+���ٟ彿�w��|�r{�~��=+���P��1�2�_8�=��ϯ��������iyg��p:�z��C1��<��b��n|MY%}�:��{[�۲��ע�RN�T�o�Z���~��[�g�G���������x�ǥ�S�?������2"$d��[������T��E�O�1��g�A�ֻa�A�jַk�[����z��N�]9U���m��=O�L�:x��1���z���Euo�,��y�l���ǭz,>n�r29����~}��^L��@�1�3�z}��g
,މ|�/���,i��d��[m{i��iأ��q|���}�c�?~��ӵH,uXȖ#�z�{NOO\��·E�>���:������m�+�$8N�==�s����8��\C^P��ZcQ'{[n�z;�Y_ dugwN�R��6��~O��9[������$�y��a�>�g<�rirC�~[���W���7^y�������B]%[����럔q�s�W5L�R\я%�s^�N�V��b��d9y�w�Mzv{�����ˠ�m�Ϧs��s�q�^���QK��A�:�9��k��A���\����֭�;��ݸ�dcgN ǿB}����gW�X�W}yZ������s�4��馴��K���M�34�1p߀�{��`g��`����
��$6���֖�����88�����z�����[ $��դ7 ��v�������|+�i�\0����=xf�c��{ש������^2P�`ݯ)�Pr�-#��ӳ\�_{NVm4r�ζю�ϖ��7���f��~�6��3���g�'۶'��m��n%o�B8<�$d��N�<՛sJ���*�n��Ǯ1��T/|G���[�6�c�$c�|��9��
e�$�ң_���ͷ-��r�}�{vGvK��1U)���B �ַ*�r���խٲ-I���E���=���u�澈���!,}9��#���kü4Sφ;<_\� uw��a�����N�Q��e�ݞ��;�zg��[Ś���-��?���U[nA����q�Mta�����W���x�ᯟ�?\�?���G����}y�1�5��߾���}z{b�x��_x?ğmA�j�ھn���
KY����81�+Ƞ����mN-�X�4�n��6��>���:k���H{���;��r�8O���#F������������E�>/2�Z��nɻ'黶�v���c����j� ���x�n�{����$|y�q��g�7u�Gv���~ %����o.�K��>�p1��3����w�K���6���Q��iS8H�xn��{P{z`��_a,��О*��Z*.���R�Qԍ��#R�r���|���Wo�[�j��[Ӆ�o�M�ki���]��������bq��v�q���J���o�%��<~y����+�_�_�QφZsgMּm��]3D��{f}A�c��r1�|��/�)~�p�x[��3��rk�!D�~x|�c���⥞dt�y���kZXg{��wҶ���2�,T�J��OG'ȵ��o���}�?�Y>)�����ߗ?��*�������|w���J�W5?ۻ���3�&�����~�o6�{���Ԯ\����\U���oō�O��5�:�ze�z4?�Ώl����t�)ɩ�s)�T����N6�����S�[Z�׳�O�is�)G�oe��]ﮏC�ɟ�7��ل1dc����ާG�\n����(F��o
i����&���鏴����W��w���|C����u��G�^��'��q�^Ǟ����A�&�!����$���L��f��І�r*nϚ�6�NT�gJ��ܺr�'|��V>�����Gd�u�4�-}�X���iϛ
�����=�C�3�\�G�`:c��/�������4_�a��<5�mn���ёH������_�g��g���Қ���˵��99�|~C9�j������Χ�|Que���f�#P�3����:��|��8�0�(O�)�7^��խ�ߝZ�v�����#O+�8��biZ���XҩVܼܐ囗/���K�>����8|6�����|/�N���z������9t
W�b��ٴ�%KԈ
�I�$��M�ˏ6(�}�O�����+�O\��������?f����m��=WM�Ԅk�k�c�+��9��}�������4!�o���W��p��nH9�kd7A��q��=����9�M(��*�VQ�NIG�]�U��Љ�y�����\�r(J��zn6�ub��i�V�N�������<���ׯ������8�v���J�o
���V���ؘx��Ϗ�Y��oC�����t������^����u({��[ᵯ���o��T�����:-/mo��%�Nj��?�V?���_�jя��?�=>����q��������^ܡ'Fݝ�_q�0�FJ�W���g���i�ڏ�������#�����G��n3��;�3�G'ӱ����Ul���
ϻ�����{��q��:p:`W���燜S�#�My�k�j��{�k���}�;Z߯��[�����;��8��1��ϧ�Əأ��)�n� ���w��oK���j�RM�j$��^y��k^
����rq��v��
w�7������?S��x�8�_B�,&6�N�*Z�m�'������(����]>W�t�n���:�6����ɮ�Ӭ��)�y��O����l��GL����E?�>���~+�������Mލ���K��l��"���e<�C�s����5o��ć�ێ��OL��A��y��>�x���>�s�`v�I�֫�i��廾�;��;߶�G��^���Pr��zN3^��^���>�w�G�{�~
�߃~#Zj��6�+���i�G�����hTkH��>�*��7��@]�H-_|i���ߊ_t���㟋4
�B���H�3������i@7"�Ӏ6�p��;W�y������s-��mt뻌���?l�S�ǩ>�� iO��Y�9��iR_dZe�Q�Ɵ��S�ç���{�z���Z�ހ�:���i�����b�>���k��؈.\'
�n�&�T�ZvW��m}f�y��M�qi{�NQ�v�������ul���������'�I5���Oڏ�7:o�c�b��.�y�8�O�_���7��W�|W�k@�υ-|���}=���GY�o�͢�<��(�bX��
M~�&��kٿ��"����ߧ�1ҏ�6֨,睛���{~G�c�>��3�'��H#�Id�l����s��~xV5��ۯ��>�s��I�:�s�l�o�n�����s�{�>�Պ�S��9{���oᵺ���k���T�N�ܾ�_.�v���ORy��-P����>w=z}:u�뜇W���������a���#���F[�"�<�!��x��{{ɧ�j��-t<�9s��g�}��_���|����������?~��Y~�}���es�~~�)��Cws,Y��oF;z���{W�?i�R[Xu��h��])ͷpz��2����:/����~̃�f��������'���E��=��=����'���`���bq8y7F�������m��蛗M�u�P�g%w�����}�yl�֟x��Z����Q�����py�c$��8�D�ן��~?��_��w��K��x/�W�]�O�Oy���d������+��ŏ
y0x���0u=��8�l�98�cһ�e�g���7o~�R������F��yUr�kӒ��[7{{��}ϻ.R���1��\�����wg��>���{�硯 �hk��gT6������?Ls�2G~G5��sa/��#��=Q����=|
Xֲ�V
k�M��h������"�l/���W��ɧר�C��r��s���|d`zg��3�~i�鱭|�'��?�c^�� ]�����:ÿ�N=*�zż���p~��'庶ZΛ�R�A��J�+Y-�O�[���?e&�~]�����#���cT��]�NG�C�����\L߳���|pÃ��Lq�������_���3���*h�-�9�?�ٮJ�n]V\ң*~Q�k��V���D�R���ǧu{�꯷[�^�Ϗ:dEN1����3����-/��;���}~^G�����w�]��?��
��_�\����[�u����o�W�o�:iS�E5 �{^�O7��h�0��T�;_[��?NV�?�:�Q�j0��%�B:�=r+����x�ƮG�[����[��ҫ�/%���7���Ηw�� c��*1�j�o�y��K~aG�#�Aݫ��p:�kj?���^5������>��K�����sߧ����d�����w��7!��J����!�[�����l��9������_�|�7����Kn�7���ϧ�}y뎵�w�9��y��d��X<�p��W�Ƈo�ǒ<�S�S럦r��ԍX˖�~W�����������
7�'}w�v��˯�����|7Q���'�c�A��u�o���HZ(��c��8<v����R��y'��#�py�^q���}9�/�����t�_n��b'�����K���]�|�~���$�e(%m���{������oB����#?����ߩ�K�LDO����v�KJ�������a����]���
�?�_Oּ*����ֿ�c�t}�T�����7�ݵ-QE��QEQEQEQEb���5�OO����ׁx�G���c�����I��g־��w�s��}J��kJ����.^�8�)��~�>'�o��Q?0�&xJ��������>��y��_n����g�2��8�yǕ�}q��q�=�?}�a�����s�,g?\:
����vw�p~�"�`w럮y<�d��>�(s�wۣWN�=~�����j�?2^��}�{yۯO������������� ��sj7�\�������]�v��d8��^8�������o���7#��8�����y9�O��>M�����{���1�Lt<���w�/���Z��������у�c{�����ߕ���O]O̹��7�zޙ8�?�@�Y��,���O��=����%�Mt��g����q��s�'�2y��>�7�-���<�?��z�譧�_E�����"�FjV����-.�����ޏ�8�C��yX==�Ϯs�Nq����e�c϶1��O~=�x��P+������=3�y���g�c���Smb�-ơ���s��3�����Z��:i����Z��|�+�q��yg�N>�G��/e�ڶ���xK�%���N������<�}l���W�>
����n5��x6�\��:���>�������|�4�{[bz���|�{�8�Mz�����$��ל��8Q�Q]p�a��O���eE+[�3i�=t�K�9_�s�kQ©Ѓ�Ւ��_�{B�|��㪲���K�ޑ�E
����m�'7c��<���>0����=��~A?��=�+�����������鎇��������;�t��^�KT�꼯�����%+5R��R����ܻ_����p�����1ۿ�z�AҼ������@�6�`��e���F���6�n@�������������.kJ=?���v<���\��Ni�;s[��o�����rՋ˧�M5k���E����=��G��¯�������~/�������2��a:� �A��8�?�����|�G�L�M�2'�w�^g#9Ƿ~+�������|�:������n��9�s��q����>�SEe�OB�����ͮ��zX>�=��=�sӯ[h)�Qs��;Z�QV��F�g}�_���b��WI^?i���r��K[�?Z,���}p�����[��?A���d���;��D[k����9�t�kA7�-��;`���l�^��_��_a�ZC}cxf��3�-��E?�23��������c����$�o��\�]�+����Z�k}>���:��K;��F�:���|w���ꩾ�쿝p�z�r��^����}��Qoq����u�}N==���a*Qn\�����z.�Z�*�|������ߨ�SY��[�8�����s�:չ-䗯��Ͽ��7���\^�T��ɯ��4tiO�m�{��k�����bM x��_�������1� }q�r;c�O�>��{�/�8����}�,�����z{g�����W���sr���?�*�t���{�Z������6�Ω�Mf;���6��P:M��� ��MվT�����W���~
�
��6�������P�ž����_e�������m��q��;��{�I{��~���~��x����M���&�Q�q��zsu�䌨�'�簯C�ձ�_���������䅒Z�g�_�xX�$#̹�M6��"����ױ�e�� {g<��3�}ON�뫟�\���s��Ƿ����{5�7G��eA��������~��ǧ��u$>������Sϱrn�c?iEY�N��~zz�;%��G�]���`NxD�����C[����+|��|$Ӝ�2Ԝ���g���Ƿx��~��������H������H��~�ɢY����\����ɮn���KЬݺ~�מ�;V;(������k{'{��]5kk�O6����uU������Z��s��_�燥2��IkY0!'?L�ߜ��s��5����N�S��x�>��v=O5���x�_�`���?�*�����G��=NN}rpI�b�1Tp_)�+�^�5�J�IFֽ�۳V8��iJQi�Y%y8���g��n~/���T��G�������py��^�(C��c�w�B>���3�~����\����߃�>�=O��-c�V��$G8�?����9�p$�}/~��O�~�7��W��i��r��M�z?���?��X�ɱ��c����)bҒC��׃��$s��c��qߎ>�_������">���$��B/��v͡�2221�c����*�ql�}�����#��EBms�^�kZ������|/r��8��~���c�������ۯ>���'�����N�zD|��8��$��;�*���c��'�A�:��3^�'�R�e���~��t����Uf���U�wmޖ��߯dw���m��{�瑏��K��q��鎀�d���B�1�^�x�%��;����G��N��o�_�N���/&7��T��{�3�휎��x��52l�2�.T�"�O���o��rWQ��\�uk3�?h�J�%7=��;YY����uk[vϨ�U�xcT_��i�v�P����c�8�8�ǟ��v:����lΣ��s�q��=q�$�_x�����%�^o����mR�&x8�p;�9r8���1���e��qU���zu*Z�F1��m��}����O��R�b]K%ͅr���u/d�zi}��/~�k ��[�g`�y8''�|��03^��~�~�X��r3��� �A�L?:�R�����>�wu+���36=��8�������p�YI���y=�}s�Ya�ٵ(rF��N1��˪ٵ�v����H�12��J��M���梓\����wm��ug��wB�L[k���؎�z\rrH�BӾ ��Gn��\� �����K�u=F�.��v���q���;�#�>$�F-�{�\�nq�����r{!��b��BwI��o.�5��C��]������pJ���6��k_�ߴ��.��n����#���sȮ����˟���9�������M���kt%/���1���|oH�����~<����t�=�9�V����7���N�Żh���%����Z�:�g��z���h����ӱ���-�A��ӑӚ���G��ֿ4l�;k����z����zq�Ӿk����y�-,x'�c�ӟc�㯥G��_;Z�u�nw��y�.:?��WI����軧�?B����{�n��n�����s����$s��˭j�Ƌ��}FΟ��?Nh���%~�c�>~k��F����T�����o��mI�G�����#�5�&���~�`+����ypwjO������|J�n<�d���zu?�
�휿�}V��o۷�K��՟ٷ���o_3���ۿOl~X�~��k����@s���$���{c��y^+է�Y��s�����5�kw�\��1�H�|pz��9���:r�e;�:N�
�����+t*T��MG�n����y��{v���0�:w�+�:���� ���%�p�H�q�ӎ���qWJ���~�rH�O����_Z�<53��ڌ��9ϲ��q����f��٧�{8��6�K�W�o}����T�&˫��z�[~{����H���f�O5�����d� �^I�}:��t�������a�=O~çQ۹=�}�
�<ßA�z�ק���b�ܔ]ܝ�����n������0pn�]�Z/N����hW����?c#��W�h�X�>r>��}�3ӎ3�=8�q��������z>���^�<�ܓ��'�O�F���e{��K��ϱ�ac�I|�^�륺o�sO���S�����jSsԟ���s��i��)9I��=���*@(��(��(��(��+�߷��=�'��[�V�<�?���;�Uӟ$��{t��2'x��ڧ{_o�<�[��=NI���Ҽ���|��Ny8���,��a�q������T�㗌��1�����Mwѭ(I�+k]_G��`y�%k_g���v����?|3���i�g�$������c�����WL�Ia*d��2s�O'������j���yv�N��_ּ�P���� ��3ϳs���{����5����}}c���'�+r��ߦ�J6O��z���!q�FIg��XO����;�����E��3�n��������Dn<��K�|������Vc�B?tO���G�>k?wKZ���kon��c��]f��]I?�~nT������k����v%�B@��z�l�c벳��qq䁌`v�$�������������Կ�!��������������[���^��<��2rRt����������}(����l��aߊ��/~��s����B�C��#���ן��ZQ�}s����\T�z����v_q�O��N*1����ku}����o�v�?ӟ�=�}?��x��Î�=/�9� �?�Zҷ����W��3�)|Z�o.��c����qQ�5�n�kk����\���j��!�!�����?^�O��Δv��?���Ͼ+/�E��[[o/�zT�4y��kwサ~��O�˟ϊ���J�]���N�Oc0�F �����z�I���������mƗ�������y�'�CT��������%�،=�S�f�o�}~_c���mw��Z��}�]��q�������d�_�A9�0��i�kX����0ͨ_�����Sk�F�={�{q��������*/g(K}[���O%^1��X�ne�r��v�f���G��������!.�w��h?�����N:����qǵh�ǝ�I��ǡ<�lg�_�{��7��,�:V�a�:�}H ����b;g����?`�`Ӭ|A1����k"��d��y$�|W�GC����擵uZr�������r�+�����ԣ?�[N����uۮ���w���<{�~9�8����;�?ҼoK�z��^s��O�^��^y��_�����Z��弲����ֿ�����W���˖\��3J�����s������qӞ֏������Ǟ������i�o���\t���x��K�K���_q���+�mm�y/�忳���)?���<��ç�]���G��S���߅���}�W
�X������z/���i����o��<��Y��O�����W�K�������5�>��>���Z��Ͽ���~/����
~���.���ӭ�m����o�K�E6M>C�Ϸ��z{~������P�e��/�z�i%����U�|ٍl�O���Y�|}���~�J�_�\�v����~�<\F_V�sn�����mw�G}�u'���8?���+͵OE�9��?�?�5�Ωg�����z����1�����$u����{XJ~����������x��0�}-�������{����AHq�8�c��������ՌQ���=�#���w��[��GG=������?����+��C����z�;�>�
��Ч�q!F���.�yw����L�Քe�����Kwz�}ǒ������v��`�ۨ���k��M?@I6I
��'�`�9��}y�?��K�7H3\���@����8_�Z?�|J�O��K3���~q�r�s����)�I�[U�j�٧wg{���˱�*3�}�y*k�^�J�zY�Ueg}5��|C�߭kr�Z���4��[|�������d������.SQ�%Էӧ�!���h<�$t���0+�n41�E���>�@A#��Gҟc���苧�̚O��~�����lQ�t�Ǟ{�'·.�x�'�q�|�,������><�PH�1�����t5�:Æ8&�'���C���C�Γ�RW����j�۷�
4직�撍�w�]����>m�| �L����\�`F:c�-|!����9��{�x���>1��l�zw9�=G���O���<�^q�}?�#|-# �8���^�zg�
X���R��[��Fɻ��d�vC[T������������"7����@��:���zhZ�[P�s�9��d��x����h�,#�:������(>y��A�����<�Hq��,�{��kuK���c�eG.^]�m^�Y����o#�{_^I�za�ݳ��Oӷs����ZDq������ǁ_ZX�29��=�3��c?䁌z��ܑ��g�~����s��\�^o�����h�˖���z_D����)i_��8�xH��H�|_�Ǒ� 9��x���J�!k��嵯}~���p�D�'4S]4��y��n�5<���Ǔ���8�On�����dW�h>��Z{��큎�x�t�[�<|����w�ߏ˟�Ǧ����<������
���9^�~W�����+�����]7ׯ���D�s���?㟮H���MC�<�;�q�ϯC��<��C�����'�=�]L [����2>�+��T��V����c�0�8ӷ5�-�uk�:Y/ħaa����\{u���瓚�D09�R�OA�2y�
)k�R�;aH����{[�
(�����(��(��(��(��(��(:��>����ۚȸ��}:�����N������|{���
�˖�^�5L4*G�U����<��K�Ϸ�����48�����RK_�����k6K3�y�����5��u~��߃��O�F�����}�^�{�3q�z�����+2O�����ߟ\����i��c���q�͓K���\��>+�5��V���KO��<���������i�rx~?����3��P�`7��l�K��x�����_��<^ߙ�
���}t���Z�����"ʺt���~���1�?#K������q�ҽ�M>�A�?��˭C����ʗ�e�߾�^��>�Q�o�.���w�~���?���W#����t�*�/�t��Ur=..���<}���{���ݼ����G&�z'{t��{��z��z_��3���뚹��<�*�?�b��?�ٱz��ʦUy�����
�����{~����������?��Z�ɥ����g���+Ѿ�����b��?�O��M{��� �Z�k��o�/�e����n4���O�W�xN9c�)b?�>��y랹�k�)4��~�z�_³d��ߧ���?˦+��*k�~�m����s��M�y�&���t��~���~G秏�
C:M5���L�L��<s�q�
C@�����ۧ���c��}������y�7�=��O~k��E���A1�0s����=x}h��'(K�ջ%oTuQ��r���j�?f�V��'��'xw��!Ѕ�O�$:@��� i�3�p��~���|1�\�ey��h��?��O03^W���M�I�_�e�1�~8�z��=��f�c������\s�=Ƿq�#'�u��W�N�Ҏ�����o啕��6��mm{#�����|����Mֻ^�w�o�ϧB?�s�c�v�w��x����z�W]�ԏ�/���N��=�A���]�����kLG��������j�}z�E�:�В��v���{ۥխo?���O���� �y����ߕ:��П^O=y���֎?���ǷN��J<���:��?�zy�����w�?��^������}?��[�W�?��^������}?��X�O/��}Z�����cK8ǧ��?˚�K1�~Y?���ַ����>:Oơ�?�������nj�.k�kңۚ _���<��MyY#����Ƿ���V�N�8��ֻk�����~��F=����_Z��)�-oki��z��y،=G;|Z�ѧk��&�q�;�?����W���RH����q��rs�����j�|i�{]2%w]�8��u�OS�6s�0x���դ�H���?C��S��v,Ɯ�.N��uV��zk�fﶲ���sm{t�u~����^��nZ�.��Y�Rz�8���?�|��Ǩ#ב��#�9��_�p�.����S���V��# ���O��g�z~U�y�}�}����ɽm����z�;[]����m�����_��,Iz���1�zc�^��i�A��22$���FM}�g��v�#�e�Or9�=��Nx��߇G�x����Fq���⸥�K�Kz�r��_;_�s��7Qh��5������y'�|s����9�8Q����7�t'"<�{���N���������x����pz��Y��4�ɇ��|g�9���"��7�r����V�^���z��ڿ�����}���>{�~��,�ԐG���A���[����/?��8��N��q���<�^:v8��oG����s�ۏ|�x�kjռ��奿G�ﶖW�r릫K���_���0��v��#ӡ9�����M�
���@#���'r>������O�{���|c�����|�\������X}w�t꼿�_�twG.�o�^�ݿ/7�_F|�øG��oӶ=z��r����?���>�}K�#������ҮG����{������VK%��������}Θet��������}�-����v��?�>��Y�"<����rp9g�>�q^����w�������[��C����ǯ�Y�Ľ-+�{��]�o��:ဎ��R��%���寍XxQ�"NO##��s�8�ߵ��g>�F~���<�:����s�=?�>�����*:�������� bc��?>k��k|����:�]mk�����_s����{�۶3���y���i�O_Q���9��n����~�=s��_�y��wF��o��w���U��#�O��=;ժ(��
(��
(��
(��
(��
(��
(��
(��
(��
(���0�5B��>��OƦ��3~̿����?�Z֢�7J�������A�B�?b�;�չEm��w_w��}��0���s�O�?��Ə�����ttT�O/��V���<�������߰����ttSud�-m�O�e�ա�/O?/��9ϰ����M�7��'���������5B�����?��/����������kr�=�쿯��KZ�0���s�/�<��N���'�?�]
{O/��V���<��������ө��=�6�K��?��?\��b�~��j9au<����UF��{-����4{?���_���S�s~�C�o�����Ϟ������' s��3�ww�M}1%�����?���֪>���{{��SO}?�M`��M����|�������fx�g�Nq��{�m��^X~�T��]�2�?O|s��t�+�
,��Ó�'����}0)�����0O?�Ny���H�彚���?���K
��;�}-�����}tf�`��Y�����q�[��������X��]m�>�ktms��x��`y������A����~�U�;]-/��o�.w���P� �!h� �!kZ���Q涶���A�B�;�|����^��?>��/����u�02�9�1����5\ot��;���m��U�G��w6V�e�ө���^����毬�kc�;_B?��݇9=����,��&���x9��g�����:�y?&�
������o?O鳙�mor�����m����W��C$��_��������'���?vNG<��x�1�Wֿ�������Ц����Oɿj��^��Ooq�ݛ]���oϻ��?�<���Ќ��lw�۷�����XR���m��_ϕ��_�%�[�o�q�b��<烟ˊ_�@-���O�*���ȏ�y��¢�@�N�����ڜ���D�������D���k�m�w����>J��}��O��W���$���+�A�s������ޝ��^���!�k<ח��_��_�������|=\���?��槏�I��
=~c�����_O�v��D|f����O�<��[�2>s�#Ӟ���5�_��/��g�*�i�S�s����擮��R���y?�{��kEw�����S�,�/��c���'ב�>����}H�=���x�^���9��z����V|���Y�z����v_qq�R�����|�����C���}9��NzU�����.~�?�tT��{��o����y��G�Sڗ�z���z֢�-Bc�;�e��0>�_C���j_����C��U�((��_��
(��
(��
(��
(��
(��
(��
(��
(��?��n������³���։����PNG
IHDR�dS�9�gIFxNETSCAPE2.0$N�P�PLTE�����������Ͽ��������������}{�tszpppljqdbh```[Z_SRWPPPKINBAE@@@::=214000*),!!# P�bKGD�H pHYs@��>gIFg2T[U�cmPPJCmp0712Hs��IDAThC�
s�0��R�4�hH���_9I�C58�Yף����,CoI��U���Q�/a8գp)�_�N6�,5ҿ��¥SDV8
�@
P��X�p�u�'ŲҺ.���.YF��,����(�$��O�ڂbuV�Q�!�t��=B�M�-�H�}�R�Ȃ��&�a�7W-�1*�끰B�5.V(*ǻ��9�+V��zkM�T�{X(jj�\�z:�ދܕ�`��0�"q��^�X��k��r��$+* �`ꌭ[o����c:�r
,>Q�=���l�a��1X}E.Sb],w"��ܖY����Gq=l����CU����5�ZR�e���#V��m�.��t;���ꜵ��:����
昹�m}��:��: ˕=�cg8t2FZj
Sy���;��U@��O�9�6�W���
�ƞ��xre-c�;��C��k��-K6��}0ș��;��$W�d�Zv�*�P����ϸ8�k�T�ow��PT���õi��P2v�d�����G�|�#o ,�Y؛�B�}����A�yXYQ�œأ_i�t�VYN�X�x�7V;��S��b��X���]_6��+�a�vj�����!�Rx�~�l�#�䳰r*a%b:}5D(��ȥԂ�3vj�J4�e����j���v����R���56y�t8��N�b�u�H�6-�|�̎E�N@id�3�6��,C,��b�J^a�
x���X)%�FhEI V�'i_��7��X�k���X�D����Ή%��y�}�L�Ԯ��0�f��+�L�#���,�,���BA&��X�\���*GQOT�5<���Q.��fԣĂ�����s�K�M q�hd:__�͇�;V����u-��aZ�i��ջ���D��{]�1�ۺ��#�I�w(3��������)���lN��}ƥ������5oz�������l&�l'K<(���}F�Q��@T *�
D�Q��@T *�����FagmtEXtCommentThis animated GIF file was constructed using PhotoImpact GIF Animator, Beta or Trial version.USSPCMT�^��msOGMSOFFICE9.0GIF89a�d������������Ͽ��������������}{�tszpppljqdbh```[Z_SRWPPPKINBAE@@@::=214000*),!!# !�NETSCAPE2.0!�2�,�dE�@�pH,�Ȥr�l:�Ш��Z�l��r���xL.?�h416���5{Ξf���>Nϋ�~_m`{�M��Jt��j�� ��Z ����J���������Y��������{����
Y����Պ�����������������nZC���R�w�^����E�������L���W�x�����%�~�hs���,�*!��̂���4�F�ٹ��)̅��x��k[d�K�V��K�J:�p��2)u(
�U� $8@@�)�~;p�(�/.<�Hi��0!n��:
�8U�^��,�:m� �)��ǹ
� zT>���{�Y�SJ�`��]�i�Y��F�8Vx�"
6���F(�Vh�f�d�R���q�Vv]�A�4�e'n�ia��Y�.b4���g���㎄uf�@�� �B��J.�d�M�U��w%��N8�� �臖0�������c-6�^UB9d\jN9Oa1XZ�I̸��\��'_J~�eVW�q'FP�@'L0%��9��lt��YpZ*��/-��Xu�@F��KXf�Ŧ��B�Y�O�x`�t��R�c����M��_�%:�}�����`��@�^8��I�Ł�!ѭq� |�,*ʁ���wT"�y��'�7!}��@�Dg�t�@S��z�o��&̫���Im��'o|�Ͷ��0O�W��G�L�Nx��/�U�n1'�T^
P�n'ozx�
�D��/.���4�5Hp�n�-��̀��M3����~�mǠf{Ib���6�u�}�dr��f�x���|���߀.���n��!��,vEE�@�pH,�Ȥr�l:�F�g:e"����V�ఘ��~0B���n0��G0�R��<���O{]���u�Yj���D�f���C�������K YF}��Bf]Zl��t���Š�Z���E���ڧ�T�������������]tB]돒fXY�f�x!xG�ɰ,Tإ��_��AP��]�mз$+Ա
�w�����ݾ��$�٢�3/(3hS�NH'U�yHeI D
�!�8��tJ��իX�R�9AN���i!)˂�`�H`a�5K�g�`Z#$�}�`�A\-ӄ�M;�M�Y���"d�
���{�?��a��O��*�3Eg��n��A
@̦ꭺ
�^i��������>A����l\�k���^��P/7�!6�$�;��~�AG�N0O��^I�=�C��H>��z*,�������4��428D<%}���uS �Mb��Nb�
�yLp��h�(���!��,�ZE�@�pH,�Ȥr�l:�ШtJ�Z�جv��z��xL.��贚�h�߀7<.G���<�^���vz�P��}��Y�x��R�����������`�������~|B��cr��v���Z�w���j�����m��������������E�������َ��n�V��s���M�{����������H��������U��m &ܻ��"��k�Ç#J�H��ŋ3j�ȱ�Ǐ C�I��I�����؈ܺ�.�ļ�0�J�4k�ĩ.%:;_���Ս'#�����yK��x@���)5'U��z�7�^H� ���+�|ͦ��IVI!�eThis animated GIF file was constructed using PhotoImpact GIF Animator, Beta or Trial version.USSPCMT;d6�IEND�B`���#�(����
��/�0����DArialpe CorsivaP�P��v�ؖ-a0ؖ��D�[SOalpe CorsivaP�P��v�ؖ-a0ؖ�� �DNS�e-N�[pe CorsivaP�P��v�ؖ-a0ؖ��0�DTahomae CorsivaP�P��v�ؖ-a0ؖ�"@�DTimes New RomanP�P��v�ؖ-a0ؖ�P�DMonotype CorsivaP��v�ؖ-a0ؖ�B��@�.�
@�n��?" d�d@����� @@``�������<��%N
7
89>?@ABDKLSTWYZ\^_aeilmvw��b�$ U4��Lj��N������$�b�$X�~����H8���>�D��E��b�$����ۃ��oؓ���=۞R�$��l1 ���݀D×Z���24��$��$��$��$�b�$�����³���։����J���0���A���A�p��ff3�3fff3@������?!��ʚ;�p%0ʚ;�g��4<�d<�d����-a0��������p�pp�@<��4dddd�))0P��v��<��4BdBd�K*0P���g��45d5d����-a0h�������p�@p�p���0�___PPT10�
p�p��Q�___PPT9�3����n�wɺM�����G��S��PNG
IHDRexgIFxNETSCAPE2.0$N�PPLTE3f���333f3�3�3�3f3fff�f�f�f�3�f���̙���3�f��������3�f�������333f3�3�3�333333f33�33�33�33f33f3ff3�f3�f3�f3�33�3f�3��3̙3��3�33�3f�3��3��3��3�33�3f�3��3��3��3f3fff�f�f�f3f33ff3f�3f�3f�3fff3fffff�ff�ff�ff�f3�ff�f��f̙f��f�f3�ff�f��f��f��f�f3�ff�f��f��f��f�3�f�������3�33�f3��3��3��3�f�3f�ff��f��f��f���3��f�����̙����̙3̙f̙�̙�̙�̙��3��f������������3�f̙�����3�33�f3̙3��3��3�f�3f�ff̙f��f��f���3��f�̙��̙������3��f�̙����������3��f�̙���������3�f�������3�33�f3��3��3��3�f�3f�ff��f��f��f���3��f�����̙������3��f�������������3��f������������9ų�tRNS������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������[r�bKGD�HgIFg�=\UYcmPPJCmp0712Hs��IDATWUN�
A�>|R�(>3P�O"4�Au)��y~r����;�����e�������\�UC�kH��>24)��m]]�k�դ�@靕1�@��̨�\����miCM����,Y.-�����:Ou�;��<��?x���ˣ�����^@,An� rmsOGMSOFFICE9.0GIF89a�3f���333f3�3�3�3f3fff�f�f�f�3�f���̙���3�f��������3�f�������333f3�3�3�333333f33�33�33�33f33f3ff3�f3�f3�f3�33�3f�3��3̙3��3�33�3f�3��3��3��3�33�3f�3��3��3��3f3fff�f�f�f3f33ff3f�3f�3f�3fff3fffff�ff�ff�ff�f3�ff�f��f̙f��f�f3�ff�f��f��f��f�f3�ff�f��f��f��f�3�f�������3�33�f3��3��3��3�f�3f�ff��f��f��f���3��f�����̙����̙3̙f̙�̙�̙�̙��3��f������������3�f̙�����3�33�f3̙3��3��3�f�3f�ff̙f��f��f���3��f�̙��̙������3��f�̙����������3��f�̙���������3�f�������3�33�f3��3��3��3�f�3f�ff��f��f��f���3��f�����̙������3��f�������������3��f�����������!�NETSCAPE2.0!���,�� H���k,Vȸ����.YȘq���19\`�"h� A-vɁ�ˠ�Xe4�d�;bq��$�8p���r� �[�p�1�L�([�!���XZ�¢� );�D���9d\�)��OC���h��-�ΰ"%ԯX��k�ӆ@�2�!S�!���,�� H���k,Vȸ����.YȘq���19tx�h#"A3vɁ�K"�;&����DD���@���F/3p�ȱ�� �^�x��P�P�(�l@���Ai��8�&��@ �A�d"�3^tS�VHi8���&J �zy �@1�ʔ��
����6"֠�N!���,�� H���k,Vȸ����.YȘq���19�!��G9vɁ�ˣ2�vtt��É�Ҍ����cf���C�ɏ?5r))ãP�(7�q'\��x�BC�bb�ᒆȝ��(G˲L�5�r�o�ض��1]px�a���C2Bv�`�2r0u!���,�� H���k,Vȸ����.YȘq���19~���Cjr<�GGc6:R��Q�.'v$��18����#�ʔ��H���?4���S�,M�#Q
;r�XsL�&e\K�r#�c~�4��1px�9C ٤}b�"֠C�8<�e���!���,�� H���k,Vȸ����.YȘq���19�!��G9vɁ�ˣ2��W?��P8��Q9�X@�YA�[C�]E����_F��C5�`G�81�92�:3�
��
��
�aI��Test�,�" �g�63f���_What is mechanism of antimicrobial action and corresponding antimicrobial agents?
What is the mechanism of bacterial resistance to an antimicrobial agent?
Which drug is first chosen to treat penicillin allergic shock, and why?
What are features in three generations of cephalosporins?
What are antibacterial spectrum and clinical uses of erythromycin?�&` n`Gff��
E�bJ��
���
What is antibacterial action of quinolones?
What is composition of co-trimoxazole and adventage of co-trimoxazol?
Which species are anticancer agents divided into, according to biochemistry mechanisms of antitumor effect?
Which antibacterial agents are contraindicated in treatment of newborn infection and why?
Which drug is used for treatment of infection caused by staphylococcus aureus?
�:� n!n�Gff��~
\ �/���?�@�A�B�E�I�J ���
� 0`� ���������33�����`� ��������S��f�3�f`� ������������33��g�`� ������������f��`� ���www���3���PP��`� �����ZX���dbmo����`� ����\�ғ�3�y`���Ӣ`� ����3f���3f��f����`� ���3f����3�F�Kf����`� hk]���www�����������f�ܹ`� ff����>>\���`Y{ff�������`� R>&���- ����{p�_/̴����>��?" d�d@�����,�|��?" d�d�@����� � � �" �@� �`��� �n��?" d�d@����� @@``��P�R @ ` �`�p�>��>r�j���( �
���
�
��6�������� �� `}���
�L��US�QdkY���kHrh��7h_�
�
��
�
��0�������� �'g%���
����8US�QdkY���kHr�e,g7h_
,{�N�~
,{ N�~
,{�V�~
,{�N�~�
�
��
�
��0�������� �^ `����
�Z��*�����
�
��0�������� �^����� �
�\��*����\�
�
C�&��A�BJ_025"���������
�
��0�������� �R�I���
�b��*������H
���0�������h�� ?� ���������33����������___PPT10�i�.r��O +D�='� �����=�
@B� + �؞������!jg����0~�v�����( �
����
��
��0��'����� �P ��
�
�P��*���
��
��
��0������� �� � ��m
�\��*����d
��
c�$��� ?���
��m��
��
��0���m����� ��
�0���m
����8US�QdkY���kHr�e,g7h_
,{�N�~
,{ N�~
,{�V�~
,{�N�~�
�
��
��
��6�7������� �_P�� m
�Z��*�����
��
��6�p������� �_� ���m
�\��*����H
����0���h������ ?� ���������33������8�0�___PPT10��.�s������Y��0p�h@����( �
����
��
�f��{����?�����?��?��"������I�n
�p�� Anticancer Drug�"0�&�(3f���
�
��
��Z���?�����?��?��"������7��
�u��1Section I Basic Pharmacology of Anticancer Drug�(202�g�$f3����
��
�`�`����������?��?���% T
�
�S��1. Classification�&0�g� 3��H�
��
C� ��A
�125�0����\�
��
C�&��A�line12"��������H
����0�������h�� ?� f�������f��f�����������___PPT10�i�.` ���,+D�='� �����=�
@B� +�[��0r�jP����( �
����
��
�`�4����������?��?���7�V
�u��3(1) According to chemical constitution and resource�&404�g�f3���
��
�`������������?��?���]g��
�H�@�8�___PPT9��
����UAlkylating agent
Antimetabolites
Antibiotics
Plant-derived products
Hormonal agent �*V1f3��V�g� f��$
6�� @`���H
����0�������h�� ?� ���TTr���ff�����������������___PPT10�i�.��@�N#+D�='� �����=�
@B� +�[��0���p���[�( �
����
��
��B���������������w
2
�f��Alkylating agent� �g� f��
�C�
��
��0��������������L
����9 Cyclophosphamide Mechlorethamine
Melphalan
Chlorambucil �4:�7�g�f3��R �H
����0�������h�� ?� ���������33������8�0�___PPT10��.U���w������0������( �
����
��
��B�������������z��
�e��Antimetabolites� �g� f���
��
��<��8����������"��
�%��kFolic acid analogue: methotrexate
Pyrimidines:fluorouracil, cytarabine
Purines: thioguanine, mercaptopurine�"l�l�g�f3��t
�H
����0�������h�� ?� ���������33������8�0�___PPT10��.V��@-�8�(��0������(�( �
���
��
��B�D)���������j�
�
�G��Antibiotics� �g� f��/
��
��B��������������-�
�
���/Anthracyclines
Dactinomycin
Bleomycin
Mitomycin�"0�0�g�f3��H �H
����0�������h�� ?� ���������33������8�0�___PPT10��.����E#���0�w�����( �
����
��
��B��1���������Mw��
�R��Plant-derived products� �g� f��
��
��<��p5���������-�?
���#Vinca alkaloids
Etoposides
Taxanes �"$�$�g�f3��6
�H
����0�������h�� ?� ���������33������8�0�___PPT10��.����+�����0B�:������( �
����
��
��B�<���������}-��
�d��&Hormone antagonists
Hormone agonists �"'�'�g�f3��
��
��B��@����������Z�B
�J��Hormonal agent� �g� f��H
����0�������h�� ?� ���������33������8�0�___PPT10��.�����#��Y��0 �`����( �
�����
��
�f��=���?�����?��?���"�6?@�`�����N�N�N?N����
����v�2 �According to biochemistry mechanisms of antitumor effect�&<�0<��g����6( ���
��
��T�dL������?��?����T���H�@�8�___PPT9��
���Agents affecting biosynthesis of nucleic acid
Agents affecting structure and function of DNA
Agents affecting transcription process and interrupting synthesis of RNA
Agents interfering with the formation and function of proteins.
Agents affecting hormone homeostasis�*1ff���g�f��Dn
u ��Q��sS��u�H
����0�������h�� ?� ���33�����33��e��0|�t0����( �
���X
��
�`��]����?�����?���"�6?@�`�����N�N�N?N��d�_
����$2. Mechanism of pharmacologic action�&%0%�g� 3�� ��
��
�`��a����?�����?���"�6?@�`�����N�N�N?N�T�G
����^�1 � Cell biology mechanisms of antitumor effect�&000�g�f3��J
�
��
�`��g����?�����?���"�6?@�`�����N�N�N?N��T��
����^�2 � Biochemistry mechanisms of antitumor effect�&000�g�f3��6 �H
����0�������h�� ?� ���������33����������___PPT10�i�.�t�p�"<�+D�='� �����=�
@B� +����0�������n�( �
�����
��
�f�`\���?�����?��?���"�6?@�`�����N�N�N?N��|
����\�1 � Cell biology mechanism of antitumor effect�&/0/�g� f3��J
�j�
��
��Z�0b�?�����?��?���"�6?@�`�����N�N�N?N�� ��
�H�@�8�___PPT9��
�R���Cell Cycle-Nonspecific (CCNS) Agents: Alkylating agent, Antibiotics,
Platinum antitumor compound
Cell Cycle-Specific (CCS) Agents:
Methotrexate: S phase
Vinca alkaloid: M phase��E1f3�!0f3�$1f3�90f3�%�g�f��g� f�@�g����g� f�!�g�f��g� f��g���3�g����b&
4�� @`���H
����0�������h�� ?� ���33�����33����y�___PPT10�Y+D�='� �����=�
@B� +�+
��0� �� @�
��k �( �
����
��
�f��w���?�����?��?���"�6?@�`�����N�N�N?N��c�
����\�2 �Biochemistry mechanisms of antitumor effect�&/0/�g�f3��6 �t�
��
�f�����?�����?��?��"�����z�BH�H�@�8�___PPT9��
����&Affecting biosynthesis of nucleic acid�('1ff��'�G�f��� @`���0�
��
��<��t������������*��~�v�n�___PPT9�P�H
�>��\Dihydrofolate Reductase Inhibitor�Methotrexate�h/1�!�G����g����G����g����@
����8X���
��
��<������������3�S
�z��synthesis of tetrahydrofolate ��G����
��
��
��<������������� W��
���-synthesis of thymidylate, purine nucleotides �..�G����,
��
� �
��<�������������Z��
�P��formation of DNA, RNA ��G����RB
�
�
s�*D�������
�
C�RB
��
s�*D�����% �
�
� �RB
��
s�*D������
�
��H
����0�������h�� ?� ���33�����33�����0\�T�� ����( �
���B
��
��6����������j��p
����Nb) Pyrimidine Antagonists�Fluorouracil
�((�G����6
����8X���
��
��<�����������������
����deoxythymidylate synthetase ��G����$
���
��
��0����������}��
�g��deoxyuridylic acid ��G����
���
��
��<��d����������pZ��
�i��deoxythymidylic acid ��G�����
��
��B�������������
f
�
�H��DNA synthesis ��G����RB
� �
s�*D�������
�
}�RB
�
�
s�*D�������
�
p�RB
��
s�*D������ �
�
c
�H
����0�������h�� ?� ���������33������8�0�___PPT10��.ϝ��uY�3��0���
��3�( �
����
��
��6�$��������j�K�
���.C) Purine Antagonists ���G����$
��
��
��B�|����������}�}
�
�N��6-thioinosinic acid ��G����
��
��<�������������@��
�@��HGPRT ��G�f����
��
��<������������]��}
�b��Mercaptopurine��G�����RB
��
s�*D������
����
� �
��<��(������������,
����!purine nucleotide interconversion�""�G����$�RB
�
�
s�*D������
��H
����0�������h�� ?� ���������33������8�0�___PPT10��.��]<����02�*P�
����( �
���
��
��6�t��������7,?
���3d) Ribonucleotide Reductase Inhibitor: Hydroxyurea �44�G����> ���
��
��0������������u
�c��cytidylic acid ��G���� ���
��
��<���������������r
�h��deoxycytidylic acid ��G������
��
��<�������������
j�
(
�H��DNA synthesis ��G����RB
��
s�*D�������
�
��RB
� �
s�*D������
�
��RB
�
�
s�*D�����% �
�
�H
����0�������h�� ?� ���������33������8�0�___PPT10��.ҝ�`c������0j�b������( �
����
��
��B���������������
����8e) DNA Polymerase Inhibitor���G�������
��
��0� �����������
�{��Cytarabine (ara-C )� �G����$
���
��
��<��|������������
�y��5'-mononucleotide (AraCMP) � �G������
��
��<��H
��������PJtp
�~��triphosphate (AraCTP) � �G����$���
� �
��6����������% -t
E
�n�� DNA polymerase �(�G������
�
�
��<��������������8
�J��DNA synthesis � �G����RB
��
s�*D�����
��RB
��
s�*D������
��RB
�
�
s�*D�����p
S �RB
��
s�*D�����c
F�H
����0�������h�� ?� ���������33������8�0�___PPT10��.՝��� �s��0��������( �
����
��
��<��<�����������F��
�J�� 0�C�� �}�
��
��B��-�?�����?�"�6?@�`�����N�N�N?N��tI�
�H�@�8�___PPT9��
�}���DNA Cross-linkage agent: alkylating agents
Platinum antitumor compound: Cisplatin
Antibiotics: Bleomycin
Topoismerase inhibitor: camptothecins �(�1���G�����
����8X�
��
�`�d(���?�����?���"�6?@�`�����N�N�N?N�����H�@�8�___PPT9��
����'Affecting structure and function of DNA�((1f��(�G�f��� @`���H
����0�������h�� ?� f�������f��f�����������___PPT10�i�.��p��+D�='� �����=�
@B� +�E��0\�T������( �
����
��
��Z��E�?�����?��?���"�6?@�`�����N�N�N?N���,"�H�@�8�___PPT9��
����CAffecting transcription process and
interrupting synthesis of RNA�>%1f��0f��D�G�f��0
%�� @`����
��
��<��PH���������-�
�
�l�d�\�___PPT9�>�6
����Anthracyclin
Dactinomycin�R1����G����g����G����$����8X�H
����0�������h�� ?� f�������f��f�����������___PPT10�i�.��P�+D�='� �����=�
@B� +�]�� 0t�l��
���( �
���t�
��
��Z�hX�?�����?��?���"�6?@�`�����N�N�N?N��Y�
���<�d. Interfering with the formation
and function of proteins
�><�0f��1f��=�G�f��� @`����
��
��B��V�?�����?�"�6?@�`�����N�N�N?N�m��s�H�@�8�___PPT9��
���'Microtubule inhibitors: Vinca alkaloid �((1���(�G������ @`�����
��
��<���c�����������5
�k��tubulin polymerization ��G�������
��
��<��e���������� ���
�~��extension of microtubules �&�G����
���
��
��<��8o����������w��
�Z�� termination of mitotic division �!!�G����RB
��
s�*D�����2�
�
�RB
� �
s�*D�����% �
�
�RB
�
�
s�*D������
�
�
��H
����0�������h�� ?� f�������f��f�����������___PPT10�i�.����3#+D�='� �����=�
@B� +�+��0����
��+�( �
�����
��
��<������������jfp
�|��$b) Agent influence amino acid supply�&%0���%�G����� @`�����
��
��<��l�������������
�
�a��
Asparaginase ��G�f�����
��
��<������������� %
�i��
L-asparagine ��G����
�
��
��B������������`
%
�H��aspartic acid ��G����RB
��
s�*D������
���RB
� �
s�*D�����C��� ���
�
�
��<��L����������� Y�
�
�o�� protein synthesis �&�G�����H
����0�������h�� ?� ���������33������8�0�___PPT10��.ٝ���J����0������( �
����
��
�f�H����?�����?��?���"�6?@�`�����N�N�N?N����e�H�@�8�___PPT9��
���Affecting hormone homeostasis�(1f���G�f��
�� @`����
��
��B�X��?�����?�"�6?@�`�����N�N�N?N�:� ������___PPT9�b�Z
�a��S
Estrogens and antiestrogen
Androgens and antiandrogen
Progestogens
glucocorticoid �|T1��G����g����G����g���*�G����X�� @`���H
����0�������h�� ?� f�������f��f�������8�0�___PPT10��.���x?/���0D�< �����( �
���$�
��
�f�Ȼ���?�����?��?���"�6?@�`�����N�N�N?N����
�P��1. Resistance�&0�g�f3����
��
��Z�d��?�����?��?���"�6?@�`�����N�N�N?N���V��H�@�8�___PPT9��
���?Inherently resistant
Acquired resistance
Multidrug Resistance�*@1ff��@�g�f��+ �� @`�����
��
�f������?�����?��?���"�6?@�`�����N�N�N?N��7�/
���1SectionII Problems associated with chemotherapy
�H20 �g�3���(�g�3�� (�H
����0�������h�� ?�� ���33�����33����y�___PPT10�Y+D�='� �����=�
@B� +�8��0������8�( �
����
��
��B�����������<w��
�j��Multidrug Resistance� �g�f�� �F�
��
��0�������������/
�����Tumor cells may become generally resistant to a variety of cytotoxic drugs on the basis of decreased uptake or retention of the drugs �"����G����; C���
��
��<�������������
:�5
�b��P-glycoprotein �6�g�f3��g�f��H
����0�������h�� ?� ���������33������8�0�___PPT10��.��p͒�����0a�Yp� T���( �
�T�9�
�T
��Z�$��?�����?��?���"�6?@�`�����N�N�N?N�M7�
�q��(1) short term toxicity�(0ff���g�f��� @`����
�T
�`�����������?��?����W�
�Z�R�J�___PPT9�,�$
��� Common adverse effects:�21���g������ ����8X��
�T
�`�
m��������?��?������+
���|�t�___PPT9�V�N
���} Bone Marrow Toxicity:
hormone, Bleomycin, asparaginase
(b) Gastrointestinal Tract Toxicity
(c) Hair Follicle Toxicity��1�g0��G�ff�&�G�ff����g�ff��G�ff��g�ff��G�ff��6% A����8X�!�
�T
�f��m���?�����?��?���"�6?@�`�����N�N�N?N���V
�M��2. Toxicity�&0�g�f3��H
�T��0�������h�� ?� ���33�����33��r��0����X�)�( �
�X���
�X
�f��m���?�����?��?���"�6?@�`�����N�N�N?N�<7�\�H�@�8�___PPT9��
��� Uncommon adverse effects: �(1���g����$ ����8X�$�
�X
�f��m���?�����?��?���"�6?@�`�����N�N�N?N�,}�.
�P���(a) Pulmonary toxicity: Bleomycin
(b) Hepatotoxicity� L-Asparaginase 0Cyclophosphamide
(c) Renal toxicity�Cyclophosphamide
(d) Neurotoxicity�Vincristine0Cisplatin
(e) Allergic response�L-Asparaginase0Bleomycin0Paclitaxel
�:�0ff��1ff����G�ff��
����8X�H
�X��0�������h�� ?� ���33�����33����y�___PPT10�Y+D�='� �����=�
@B� +���0����\�D�( �
�\�8�
�\
��Z��9m�?�����?��?���"�6?@�`�����N�N�N?N�%��
�p��(2) Long term toxicity�(0f���g� f��� @`�����
�\
�f��>m���?�����?��?���"�6?@�`�����N�N�N?N�"*H��H�@�8�___PPT9��
���: Treatment-induced tumors
Infertility and deformability
�<�91���1��;�g�������8X�H
�\��0�������h�� ?� ���33�����33����
�0�����<�( �
���^�
��
��6A��������?�Z����
��
��v�����W��Gn$H�!�f�������jJ��?��Thank you��[SO��m��H
����0�������h�� ?� ���������33����������___PPT10�i�.�s� ��
+D�='� �����=�
@B� +�m
�
�0� �| `� � �( �
� �
� �F�\Jm�0e����0e�������� �
?������ �A������������������������@�������� ��A�������5%���������� 8c8c
?A�)BCD|�E�����c
"������������� �����?@����������� ������������� �������������`����������� ������������� ���������������������� ��������� ����������������@AB���C DEEF�GHIJK5%LMNO�PQRSTUWY����Z����[ \�]����^����_ `�a����b����N������� ��E�������5%����������������������� ������������� �������������N������� ��E�������5%����������������������� ������������� �������������N��� F�
5%
��������� ��������� �!����"����?N@AB���C DEFF�GHIJK5%LMNO�PQRSTUWY����Z����[ \�]����^����_ `�a����b�������{ �/��
m
���x
� c�$��Jm�����T��
��m
���\�
�
C�&��A�line12"����v<�J�
�
C�"��A�
b059�T��H
� ��0�������h�� ?� ���������33����������___PPT10�i�.u��� x�+D�='� �����=�
@B� +�� �
�0��p�$�0�( �
�$�J�
�$
C�"��A�
b059�T��
�$ �F��^m�0e����0e�������� �
?������ �A������������������������@�������� ��A�������5%���������� 8c8c
?A�)BCD|�E�|���|���c
"������������� �����?@����������� ������������� �������������`����������� ������������� ���������������������� ��������� ����������������@AB���C DEEF�GHIJK5%LMNO�PQRSTUWY����Z����[ \�]����^����_ `�a����b����N������� ��E�������5%����������������������� ������������� �������������N������� ��E�������5%����������������������� ������������� �������������N��� F�
5%
��������� ��������� �!����"����?N@AB���C DEFF�GHIJK5%LMNO�PQRSTUWY����Z����[ \�]����^����_ `�a����b������T�/
��m
���H
�$��0�������h�� ?� ���������33����������___PPT10�i�.u��� x�+D�='� �����=�
@B� +���0���p��( �
�p�X
�p C�������
����
�p S���#������
�0����
���CBoth normal cells and tumor cells go through a growth cycle (Figure 38.4). However, normal and neoplastic tissue may differ in the number of cells that are in the various stages of the cycle. Chemotherapeutic agents that are effective only in replicating cells, that is those cell- "at are cycling, are said to be cell-cycle specific (see Figure, +), whereas other agents are cell-cycle nonspecific. The nonspe- cific drugs such as the alkylating agents, although generally more toxic in cycling cells, are also useful against tumors with a low percentage of replicating cells. �P_
,
��H
�p��0���h������ ?� ���������33������8�0�___PPT10��.u�@�A���01�)��t���( �
�t�X
�t C�������
����)
�t S��X*������
�0����
����!Bifunctional alkylating agents,such as the nitrogen mustards, may form covalent bonds with each of two adjacent guanine
residues. Such interstrand cross-linkages will inhibit DNA replication and transcription. Intrastrand cross-links also may be produced
between DNA and a nearby protein.
�$"�+P�Z
d@E�H
�t��0���h������ ?� ���������33������8�0�___PPT10��.u��e���10���x�*�( �
�x�X
�x C�������
����
�x S���H������
�0����
�,���Chemotherapy may result in the destruction of actively
proliferating hematopoietic precursor cells. White
blood cell and platelet counts may in turn be decreased,
resulting in an increased incidence of life-threatening
infections and hemorrhage.Maximum toxicity usually is
observed 10 to 14 days after initiation of drug treatment,
with recovery by 21 to 28 days.
The nausea and vomiting frequently observed after anticancer
drug administration are actually thought to be
caused by a stimulation of the vomiting center or
chemoreceptor trigger zone in the central nervous system
(CNS) rather than by a direct gastrointestinal effect.
Most anticancer drugs damage hair follicles and produce
partial or complete alopecia. Hair usually regrows normally
after completion of chemotherapy.
The duration of the side effects varies widely. For example, alopecia is transient, but the cardiac, pulmonary, and bladder toxicities are irreversible. ��
��>E
����H
�x��0���h������ ?� ���������33������8�0�___PPT10��.u�0������30�
�|��( �
�|�X
�| C�������
����
�| S���O������
�0����
���Since most antineoplastic agents are mutagens, neoplasms (for example, acute nonlymphocytic leukemia) may arise 10 or more years after the original cancer was cured. Treatment-induced neoplasms are especially a prob- lem after therapy with alkylating agents �� ]
�H
�|��0���h������ ?� ���������33������8�0�___PPT10��. u�pߒ��50��@����( �
���X
�� C�������
����
�� S��\u������
�0����
���!Many patients undergoing chemotherapy fail to respond
to treatment from the outset; their cancers are resistant
to the available agents.
Some neoplastic cells, for example, melanoma, are inherently resistant to most anticancer drugs. Other tumor types may be selected for or acquire resistance to the cytotoxic effects of the medication, particularly after prolonged administration of low drug doses. The development of drug resistance is minimized by short-term, intensive, intermittent therapy with combinations of drugs. Drug combinations are also effective against a broader range of resistant cell lines in the tumor population. A variety of mechanisms are responsible for drug resistance; each is considered separately under the particular drug.
Tumor cells may become generally resistant to a variety
of cytotoxic drugs on the basis of decreased uptake
or retention of the drugs. This form of resistance is
termed multidrug, resistance,
Stepwise selection of an amplified gene that codes for a transmembrane protein (P-glycoprotein for "permeabil- ity" glycoprotein, is responsible for multidrug resistance (MDR). The resistance is due to ATP-dependent pumping of the drug out of the cell, associated with the presence of P-glyco-protein. Cross-resistance among structurally unrelated agents occurs. �*"�
n
���
� � e H
# �H�H
����0���h������ ?� ���������33������8�0�___PPT10��.�t�������0��������( �
���X
�� C�������
�����
�� S���������
�0����
���
�H
����0���h������ ?� ���������33������8�0�___PPT10��.�t�`��;��0��������( �
���X
�� C�������
�����
�� S��ȓ������
�0����
���
�H
����0���h������ ?� ���������33������8�0�___PPT10��.�t� f�;r� �#�.��0�4�9�NP;������NZ80��i��?P��7����K�E��I ����P �S
aSpL>�A_E�H�K@k4r[ox]9~_@h�p��������d�1�������Oh��+'��0�Thp��� ��
(
4@H�<�������1��11�£��ǻ���̴�����ø��2�������������е�����DuWeiCDESIGNL���û�50Microsoft Office PowerPoint@p�%_@�nr�@`d�C���G�S�����g �)�'�� �������������������""")))UUUMMMBBB999�|��PP��������������3f��333f3�3�3�3f3fff�f�f�f�3�f���̙���3�f�������f�����333f3�3�3�333333f33�33�33�33f33f3ff3�f3�f3�f3�33�3f�3��3̙3��3�33�3f�3��3��3��33�3f�3��3��3��3f3fff�f�f�f3f33ff3f�3f�3f�3fff3fffff�ff�ff�f3�ff�f��f̙f��f�f3�f��f��f��f�f3�f��f��f�������3������33�f��3���f�3f�f3��f��f��3�3��f�����̙����̙3̙f�f�̙�̙�̙��3��f̙����������3�f�����3�33�f3��3��3��3�f�3f�ff��f��f��f���3��f�����̙������3��f�������������3��f�����������3�f���3�33�f3��3��3��3�f�3f�ff��f��f��f���3��f�����̙������3��f�����������3��f���������fff�f��fff��f�f���!___www���������������������������������������������������3̙34�'A �x���(�xK����������������ʦ""")))UUUMMMBBB999�|�PP���������������3f��3333f3�3�3�ff3fff�f�f���3�f��������3�f̙�����f����3333f3�3�3�3333333f33�33�33�3f3f33ff3f�3f�3f�3�3�33�f3��3��3��3�3�33�f3̙3��3��3�33�f3��3��3��ff3fff�f�f�f3f33f3ff3�f3�f3�ffff3fffff�ff�f�f�3f�ff��f��f��f�f�3f̙f��f��f�f�3f��f���������3�������33�f�3����f�f3�3f�f��f��3���3��f�������������3f�f�̙����������3��f�����������3�f�����3�33�3f�3��3��3��f�f3�ff�f��f��f�̙̙3̙f̙�̙�̙�����3��f�̙����������3��f����������3�f���3�33�3f�3��3��3��f�f3�ff�f��f��f�����3��f�������������3��f�̙��������3��f������ff�f�ff���ff�f���f!�___www������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ݼ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������⼼������������l����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������⒒���������������l������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������m�l������������������ݻ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ݵ���⒮m�lll�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������⼼m�����m������ml�l���l�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������⒑������⒑llCll�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������⼼��ⵑllBCCml�l��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������⼼����������������������������������������������������m�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������m�m��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������m�m���������������������������������������������������m�m��������������������������������������������������������������������������������������������⑻��l��������������ݑ�����l�����������������������CC��������CCCC�CCCC��������������������������������������������������������������������������������������������l������������l�flBfl����������������������m����mCmmm������������������������������������������������������������������������������������������������������������llCl���������������CC�mCCm�mCCm�C�mmmCm��������������������������������������������������������������������������������������������������⼻CCClflCC=B�������������������mm������CmCCCm������������������������������������������������������������������������������������������������������⻒CCCCCC��������������������mmCCm������C?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������
!"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqr����tuvwxyz{|}~�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������
���� !"����$%&'()*������������������������1����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������Root Entry����������d�O�����)�����Pictures��������������Current User��������#SummaryInformation(�����(UPowerPoint Document(������������s��DocumentSummaryInformation8��������������������������������